Tozadenant, antagonista selettivo del recettore dell’adenosina A2A per os in grado di migliorare la funzione motoria in modelli animali di malattia di Parkinson (PD), aggiunto alla dose di 120 o 180 mg bis/die alla levodopa in pazienti affetti da PD con fluttuazioni motoria, è risultato generalmente ben tollerato ed efficace nel ridurre i tempi off. Sono i risultati di una ricerca apparsa online su Lancet Neurology.

«I recettori dell’adenosina A2A sono altamente concentrati nei neuroni encefalinergici pallidostriatali contenenti acido gamma-aminobutirrico (GABA), i quali fanno parte della via indiretta dei gangli della base» spiegano gli autori dello studio, coordinati da Robert A. Hauser, University of South Florida Parkinson’s Disease and Movement Disorders Center, National Parkinson Foundation Center of Excellence, Tampa (Florida, USA). «Recettori della dopamina ad azione stimolatoria A2 e inibitoria D2 sono compresenti su questi neuroni e modulano l’attività della via indiretta». Pregressi studi di fase 2 con altri antagonisti A2 (abbandonati però in fase 3) hanno già evidenziato la capacità di queste molecole di ridurre i tempi off nei pazienti con PD.

«Studi di perfusione effettuati mediante risonanza magnetica (RM)» aggiungono «hanno dimostrato che tozadenant induce decrementi altamente significativi nel flusso ematico regionale cerebrale, particolarmente spiccati a livello talamico bilateralmente. Analisi quantitative hanno indicato che dosi superiori rispetto a quelle testate potrebbero essere ancora più efficaci». Dopo aver già superato con successo un trial di fase 2a, ora Hauser e colleghi hanno inteso sperimentare la sicurezza e l’efficacia di trozadenant in uno studio di fase 2b.

«Abbiamo condotto un trial clinico di ricerca della dose, internazionale, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, a gruppi paralleli, con tozadenant in pazienti con PD che presentavano fluttuazioni motorie (almeno 2,5 ore off al giorno)» spiegano i ricercatori. «I pazienti eleggibili sono stati assegnati in modo casuale attraverso un programma di randomizzazione generato via computer a ricevere 60, 120, 180 o 240 mg di tozadenant o di una corrispondente quantità di placebo due volte al giorno per 12 settimane».

«L’intera gestione dello studio, il personale della struttura e i pazienti non erano a conoscenza del trattamento assegnato» sottolineano. «L’outcome primario era rappresentato dalla modificazione dal basale alla 12ma settimana in ore al giorno trascorse in condizioni off (valutate tramite i diari del PD compilati dai pazienti)».
Dei 420 pazienti randomizzati (età media: 63,3 anni [SD: 8,3]) con durata media di malattia pari a 8,7 anni (SD: 4,7), 403 hanno fornito i dati del diario successivi alla baseline e 337 hanno completato il trattamento sotto studio. Rispetto al placebo, il tempo off medio è risultato significativamente ridotto nel gruppo tozadenant 120 mg bis/die (-1,1 ore; 95%CI: da -1,8 a -0,4 ore; p=0,0039), nel gruppo tozadenant 180 mg bis/die (-1,2 ore; 95%CI: da -1,9 a -0,4 ore; p=0039) e nel gruppo combinato tozadenant 120 mg bis/die e 180 mg bis/die (-1,1 ore; 95% CI: da -1,8 a -0,5 ore; p=0,0006).

I più comuni eventi avversi in questi gruppi sono stati discinesia (7 pazienti [8%] su 84 nel gruppo placebo, 13 su 82 [16%] nel gruppo 120 mg bis/die e 17 su 85 [20%] nel gruppo 180 mg bis/die), nausea (3 [4%], 9 [11%] e 10 [12%] e vertigini (1 [1%], 4 [5%] e 11 [13%]). Tozadenant 60 mg bis/die non si è associato a una significativa riduzione del tempo off e tozadenant 240 mg bis/die si è associato a un tasso aumentato di sospensione del trattamento a causa di eventi avversi (17 [20%] su 84 pazienti).

«I nostri risultati indicano che tozadenant può essere utile come add-on alla levodopa in pazienti con PD con fluttuazioni motorie» concludono gli autori. «Alla dose di 120 mg bis/die e 180 mg bis/die il farmaco è risultato generalmente ben tollerato ed è apparso efficace nel ridurre i tempi off». Sebbene questi risultati derivino da un’ampia coorte internazionale di pazienti, sottolineano i ricercatori, questo trial era di fase 2 e gli studi sugli antagonisti A2A non hanno portato a risultati coerenti in fase 3. I risultati di questo trial di fase 2 saranno soprattutto utili nel disegnare e implementare studi di fase 3 con tozadenant.

Arturo Zenorini

Hauser RA, Olanow CW, Kieburtz KD, et al. Tozadenant (SYN115) in patients with Parkinson's disease who have motor fluctuations on levodopa: a phase 2b, double-blind, randomised trial. Lancet Neurol, 2014 Jul 4. [Epub ahead of print]

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