Uno studio condotto in Giappone fornisce evidenze che confermano l’efficacia di zonisamide, al dosaggio di 50 mg/die, nella riduzione del tempo “off” nei pazienti con malattia di Parkinson (PD) che presentano il fenomeno del “wearing-off” (deterioramento da fine dose).

«Nel PD, la terapia a lungo termine con levodopa può causare complicanze motorie come il fenomeno del wearing-off e discinesie. Nonostante esistano varie opzioni, persistono bisogni insoddisfatti del paziente come un miglioramento del wearing-off senza un aumento delle discinesie» premettono gli autori, guidati da Miho Murata, del Centro nazionale di Neurologia e Psichiatria di Tokyo (Giappone).

La zonisamide, ricordano, è stata lanciata in Giappone nel 1989 come antiepilettico ed è stata in seguito approvata per tale indicazione in tutto il mondo. La somministrazione del farmaco a un paziente con PD che aveva sviluppato una crisi epilettica in ambiente ospedaliero ha evidenziato l’efficacia della molecola nel migliorare i sintomi del PD tanto quanto gli attacchi epilettici.

In seguito il team di Murata condusse 3 studi in doppio cieco controllati con placebo (rispettivamente di fase 2, 2/b e 3) che dimostrarono l’efficacia e la sicurezza di zonisamide nei pazienti trattati con una combinazione di levodopa e altri farmaci antiparkinsoniani. In particolare, zonisamide mostrò un’incidenza molto bassa di eventi avversi, quali discinesie e allucinazioni.

«Zonisamide svolge molteplici funzioni tra le quali l’inibizione dei canali del sodio e del calcio di tipo-T, dell’attività delle MAO-B e della trasmissione GABAergica associata al recettore delta, oltre all’attivazione della sintesi e del rilascio di dopamina» spiegano gli autori. «Sebbene il meccanismo d’azione non sia ancora stato chiarito, è possibile che sia le funzioni dopaminergiche sia quelle non dopaminergiche di zonisamide possano contribuire agli effetti sul PD con una bassa incidenza di discinesie e allucinazioni».

La molecola ha un’emivita molto lunga (25 mg: T1/2 90 ore), pertanto gli effetti sul wearing-off sono attesi. Inoltre, gli studi di fase 2b/3 hanno anche mostrato come zonisamide 50 mg riduca il tempo “off”. «Nel presente studio abbiamo inteso stabilire l’efficacia di zonisamide, rispetto al placebo, nel trattamento del tempo “off” nei pazienti con PD con fenomeni di wearing-off» affermano Murata e collaboratori.

È stato condotto uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, a gruppi paralleli, controllato con placebo. I pazienti con PD e wearing-off hanno ricevuto placebo per 4 settimane e poi sono stati trattati per 12 settimane con zonisamide alla dose di 25 o 50 mg/die oppure placebo in aggiunta alla loro precedente terapia. L'endpoint primario era la variazione rispetto al basale del tempo "off" giornaliero, ricavato dai diari dei pazienti alla valutazione finale.

Gli endpoint secondari comprendevano i cambiamenti rispetto al basale dei punteggi totali alla Unified Parkinson’s Disease Rating Scale Parti I, II, III e IV, la durata della discinesia e lo score PDQ-39. Dei 422 pazienti arruolati, 389 (131 per il placebo, 130 per zonisamide 25 mg e 128 per zonisamide 50 mg) sono stati randomizzati e 354 (rispettivamente 120, 119 e 115) hanno completato lo studio. Il tempo di "off" si è significativamente ridotto di 0,719+/- 0,179 ore per zonisamide 50 mg rispetto al placebo (0,011 ± 0,173 ore, P = 0,005).
Sebbene l'incidenza di sonnolenza sia stata maggiore con zonisamide (3,1% con zonisamide 25 mg, 6,3% con zonisamide 50 mg) rispetto a placebo (2,3%), l'incidenza di altri eventi avversi, tra cui discinesia o allucinazioni, con entrambi i dosaggi di zonisamide sono risultati paragonabili a quelli del placebo.

«Questo studio ha dimostrato che zonisamide 50 mg riduce in modo significativo il tempo “off” e migliora il livello di attività della vita quotidiana (UPDRS II) in pazienti con PD» affermano gli autori, che sottolineano come sia stata confermata anche l’efficacia del farmaco in termini di miglioramento del wearing-off. La bassa incidenza di eventi avversi, quali discinesie e allucinazioni, suggeriscono che «zonisamide sia efficace nei pazienti con PD avanzato, i quali ricevono molti farmaci antiparkinsoniani con rare occorrenze di questi disturbi, inevitabili effetti collaterali dei farmaci dopaminergici». In conclusione, zonisamide ha migliorato in modo significativo il wearing-off senza aumento delle fastidiose discinesie.

Arturo Zenorini
Murata M, Hasegawa K, Kanazawa I, et al. Zonisamide Improves Wearing-Off in Parkinson’s Disease: A Randomized, Double-Blind Study. Mov Disord, 2015 Jun 12. [Epub ahead of print]
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