Malattia di Pompe, benefici dell'ERT su funzioni muscolari e qualità di vita confermati a lungo termine

Uno studio, pubblicato online su "Neurology", fornisce una prova di Classe IV che, per i pazienti affetti da malattia di Pompe, la terapia enzimatica sostitutiva (ERT) a lungo termine influenza positivamente la forza muscolare, la funzionalità polmonare e le attività quotidiane.

Uno studio, pubblicato online su “Neurology”, fornisce una prova di Classe IV che, per i pazienti affetti da malattia di Pompe, la terapia enzimatica sostitutiva (ERT) a lungo termine influenza positivamente la forza muscolare, la funzionalità polmonare e le attività quotidiane.

«La malattia di Pompe (o glicogenosi di tipo 2) è una rara malattia neuromuscolare progressiva causata dal deficit dell'enzima lisosomiale alfa-glucosidasi acida (GAA) che porta all’accumulo di glicogeno in quasi tutti i tessuti del corpo» ricordano gli autori, coordinati da Nadine A.M.E. van der Beek, del Centro per le malattie lisosomiali e metaboliche del Dipartimento di Neurologia presso il Centro Medico Universitario Erasmus MC–Ospedale Pediatrico Principessa Sophia, a Rotterdam (Olanda). Si tratta di una patologia genetica a trasmissione autosomica recessiva, viene precisato, per la quale è fondamentale uno screening neonatale.

La storia naturale della malattia e l’avvento della terapia enzimatica sostitutiva
Come è noto, «questa è la prima miopatia ereditaria per la quale si è reso disponibile un trattamento specifico, quale la ERT» proseguono. «Poco dopo la nascita, i pazienti ‘classici’ più gravemente colpiti nell’infanzia presentano rapidamente debolezza muscolare generalizzata progressiva e insufficienza cardiaca e respiratoria. Senza trattamento, ciò porta alla morte entro il primo anno di vita».

«Il fenotipo nei bambini e negli adulti con malattia di Pompe non classica o a insorgenza tardiva è dominata da una miopatia progressiva del cingolo degli arti che porta a gravi limitazioni funzionali, mentre la disfunzione dei muscoli respiratori limita l’aspettativa di vita media dei pazienti» aggiungono.

Dal 2006, l’ERT con alfa-glucosidasi acida umana ricombinante (rhGAA, alglucosidasi alfa) è stato registrato per il trattamento della malattia di Pompe. «L'unico studio controllato con placebo dell’alglucosidasi alfa nella malattia di Pompe a esordio tardivo, che ha coinvolto 90 pazienti studiati per 78 settimane, ha mostrato con il trattamento un miglioramento della distanza percorsa e una stabilizzazione della funzione polmonare» affermano van der Beek e colleghi.

Diversi studi osservazionali da allora hanno sottolineato questo effetto e hanno dimostrato miglioramenti in termini di forza muscolare, funzione muscolare, sopravvivenza e qualità della vita. «Tuttavia» osservano i ricercatori «l'esperienza ha dimostrato che non tutti i pazienti traggono gli stessi benefici e vi sono pochissime evidenze pubblicate sui vantaggi a lungo termine dell’ERT. Il follow-up medio della maggior parte degli studi pubblicati finora non supera i 3 anni di trattamento».

Condotto uno studio nazionale prospettico di coorte con follow-up di 5 anni
Pertanto gli autori hanno condotto un grande studio prospettico di coorte a livello nazionale - includendo 102 pazienti adulti affetti da malattia di Pompe - per determinare l’effetto dell’ERT dopo 5 anni su forza muscolare, funzione muscolare, funzionalità polmonare e attività della vita quotidiana e identificare fattori predittivi di una risposta favorevole al trattamento.

A intervalli da 3 a 6 mesi prima e dopo l’inizio dell’ERT gli autori hanno valutato:
- la forza muscolare (mediante test muscolare manuale in base alla scala MRC [Medical Research Council] e dinamometria palmare [HHD];
- la funzione muscolare (test del cammino in 6 minuti e Quick Motor Function Test);
- le attività della vita quotidiana (mediante la scala Rasch-Built Pompe-Specific Activity [R-PAct]);
- la funzione polmonare (capacità vitale forzata [FVC] in posizione eretta e supina, massima pressioni inspiratoria [MIP] ed espiratoria [MEP]).

«I dati sono stati analizzati con modelli ad effetti misti lineari per misurazioni ripetute» spiegano van der Beck e colleghi. «La durata mediana del follow-up era di 6,1 anni (range 0,4-7,9 anni), di cui 5,0 anni (range 0,2-7,3 anni) in corso di ERT».

Conseguiti risultati positivi ma resta la possibilità di differenti responsività individuali
I pazienti trattati, riportano gli autori, presentavano una forza muscolare (punteggio totale MRC: +6,6 punti percentuali [pp], punteggio totale HHD: +9,6 pp; in entrambi i casi p <0,0001), livelli di attività (R-PAct +10,8 pp, p <0,002) e funzionalità polmonare (FVC in posizione verticale: +7,3 pp, FVC in posizione supina: +7,6 pp; in entrambi i casi p <0,0003) migliori rispetto all’atteso in base al decorso della malattia non trattata.

La distanza percorsa al cammino è migliorata (416 vs 376 m al basale, p = 0,03). «L'aumento maggiore è stato osservato durante i primi 2 o 3 anni di trattamento» rilevano i ricercatori «e la risposta al trattamento è risultata simile tra i gruppi indipendentemente dal sesso, dall'età o dalla durata della malattia».

«Anche se questo è il più grande studio condotto fino a oggi in pazienti adulti con malattia di Pompe e tutti i pazienti sono state costantemente esaminati a intervalli regolari nel corso degli anni, nessuna differenza consistente nella risposta all’ERT è stata osservata tra i sottogruppi» affermano gli autori. «Pertanto, concludiamo che tutti i pazienti potrebbero trarre beneficio dal trattamento, indipendentemente dal genere, dall'età o dalla gravità della malattia» scrivono. Cionondimeno, nonostante i risultati favorevoli a livello di gruppo, un sottogruppo di pazienti è peggiorato gravemente.

Il fatto che non abbiamo trovato un robusto fattore prognostico per l'esito del trattamento non può essere attribuito esclusivamente alla dimensione relativamente piccola del campione, inerente alle malattie rare, sottolineano. Probabilmente meccanismi ancora sconosciuti e fattori genetici di fondo contribuiscono alle differenze osservate nella risposta.

Nel complesso, concludono, l’ERT a lungo termine influenza positivamente la forza muscolare, la funzionalità polmonare e le attività della vita quotidiana nei pazienti adulti affetti da questa malattia rara, con un effetto di picco intorno ai 2 -3 anni di trattamento. Le differenze nei benefici del trattamento non sono ancora del tutto comprese.

Arturo Zenorini

Riferimento bibliografico:
Kuperus E, Kruijshaar ME, Wens SCA, et al. Long-term benefit of enzyme replacement therapy in Pompe disease: A 5-year prospective study. Neurology, 2017 Nov 8. [Epub ahead of print]
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