Masitinib in aggiunta a riluzolo rallenta la progressione della SLA

Masitinib, aggiunto alla terapia con riluzolo, ha rallentato il tasso di progressione della sclerosi laterale amiotrofica (SLA) in termini di deterioramento misurato alla scala funzionale di valutazione ALS (ALSFRS-R, ALS Functional Rating Scale-Revised) e in base alle misure di qualità della vita, funzione respiratoria e sopravvivenza. Il dato è stato comunicato a Kyoto (Giappone) in occasione del XXIII Congresso Mondiale di Neurologia (WCN, World Congress of Neurology).

Masitinib, aggiunto alla terapia con riluzolo, ha rallentato il tasso di progressione della sclerosi laterale amiotrofica (SLA) in termini di deterioramento misurato alla scala funzionale di valutazione ALS (ALSFRS-R, ALS Functional Rating Scale-Revised) e in base alle misure di qualità della vita, funzione respiratoria e sopravvivenza. Il dato è stato comunicato a Kyoto (Giappone) in occasione del XXIII Congresso Mondiale di Neurologia (WCN, World Congress of Neurology).

Questi effetti - secondo i ricercatori coordinati da Jesus S. Mora, dell'Ospedale San Rafael di Madrid (Spagna) - sono stati evidenti per i pazienti con un tasso di progressione ALSFRS-R inferiore a 1,1 punti al mese. Inoltre si è rilevato che quanto più precoce è il trattamento, tanto migliore è la risposta.

«La SLA conferisce una breve speranza di vita e non c'è cura» ha ricordato. «La patologia è caratterizzata da microgliosi e cellule gliali aberranti regolate dal percorso di segnalazione CSF1/CSF1R» ha aggiunto. Quanto a masitinib, ha spiegato, è «un inibitore orale della tirosinchinasi che inibisce la proliferazione e la migrazione nel sistema nervoso sia centrale che periferico di microglia, macrofagi e mastociti che esprimono CSFR1 e c-Kit».

Pazienti classificati come “progressori normali” e “progressori più veloci”
Nello studio AB10015 in doppio cieco controllato con placebo, pazienti di età pari o superiore ai 18 anni che avevano una durata di malattia fino a 36 mesi, una capacità vitale forzata (FVC) pari o superiore al 60% o superiore ed erano in trattamento con una dose stabile di riluzolo, sono stati assegnati in modo randomizzato (in proporzione 1: 1: 1) a masitinib 4,5 mg/kg/die oppure 3,0 mg / kg al giorno o a placebo, in tutti e tre i casi in aggiunta a riluzolo, per 48 settimane.

I pazienti sono stati classificati come “progressori normali” se avevano un tasso di progressione inferiore a 1,1 punti al mese alla scala ALSFRS-R e “progressori più veloci” nel caso in cui il tasso fosse stato pari o superiore a 1,1 punti al mese. La popolazione primaria di efficacia era formata dai progressori normali nel gruppo masitinib 4,5 mg/kg/die e l'endpoint primario era costituito dalla variazione del punteggio ALSFRS-R a 48 settimane.

Per i progressori normali che assumevano masitinib 4,5 mg/kg/die più riluzolo, masitinib ha dimostrato un significativo vantaggio rispetto al placebo più riluzolo. Durante le 48 settimane del trial, il tasso di diminuzione all'ALSFRS-R è stato di -0,77 punti al mese con masitinib rispetto a -1,05 punti al mese con placebo: un rallentamento all’ALSFRS-R del 27% in 48 settimane. La sopravvivenza media è risultata di di 20 mesi (intervallo di confidenza del 95% [CI], 14 - 30 mesi) con masitinib 4,5 mg/kg/die rispetto ai 16 mesi (95% CI, 11-19 mesi) con placebo (P =0 ,0159).

I pazienti che hanno ricevuto masitinib hanno avuto anche un rallentamento del 29% del peggioramento (P = 0,0078) misurato mediante l’ALS Assessment Questionnaire-40, un “auto-rapporto” dello stato di salute compilato dal paziente che coinvolge i domini di mobilità fisica, attività della vita quotidiana e indipendenza, mangiare e bere, comunicazione e reazioni emotive. La FVC ha mostrato, con masitinib, un rallentamento del 22% nel tasso di deterioramento (P = 0,0296).

Le analisi di sottogruppo della popolazione primaria di efficacia hanno mostrato risultati migliori quanto più precocemente era iniziato il trattamento con masitinib e nei pazienti con sintomi più lievi. Nei soggetti con una durata di malattia inferiore a 18 mesi, si è verificato un rallentamento del 32% nel deterioramento all’ALSFRS-R. Con una durata di malattia inferiore a 24 mesi, il rallentamento del declino all’ALSFRS-R si è attestato al 25%.

Fattori predittivi di risposta al trattamento: entità dei sintomi e durata di malattia
Sintomi più lievi e una minore durata di malattie si sono rivelati predittivi di un rallentamento della progressione: per un punteggio di 2 o più punti su ciascuno dei 12 item dell’ALSFRS-R e con una durata di malattia inferiore ai 24 mesi si è registrato una diminuzione del 45% del tasso di riduzione all'ALSFRS-R.

Mora ha concluso che la sicurezza del trattamento combinato di masitinib 4,5 mg/kg/die e riluzolo era accettabile. Confrontando i gruppi placebo e masitinib, la frequenza degli effetti avversi (AE) erano rispettivamente pari a 78,9% e 88,4%, quella degli AE gravi non fatali di 18,0% contro il 31,0% mentre gli AE gravi sono stati nell’ordine del 16,5% e del 29,5%. AE comuni con masitinib erano rash, nausea, diarrea e perdita di peso. Nessun decesso è stato considerato correlato al trattamento con entrambi i farmaci.

È stato fatto notare un aspetto critico dello studio, ossia l’elevato numero di drop-out sia nel gruppo masitinib che in quello placebo. Peraltro si sono sottolineati gli incoraggianti risultati raggiunti, soprattutto perché masitinib è un farmaco per via orale rispetto a edaravone – farmaco che ha dimostrato di rallentare la malattia ma probabilmente solo in pazienti selezionati, più giovani e meno gravi – che invece è somministrato per via endovenosa e con maggiore frequenza.

Atteggiamenti diversi delle agenzie regolatorie
Si tra prospettando, con la combinazione di riluzolo e masitinib, un approccio alla SLA con farmaci multipli, come avviene in oncologia o in alcune patologie infettive virali. Da sottolineare, infine, che la US Food and Drug Administration (FDA) ha concesso a masitinib la designazione di farmaco orfano per la SLA.
Nel frattempo l’Agenzia Nazionale francese per la Sicurezza dei Farmaci e dei Prodotti per la Salute ha chiesto ad AB Science (biotech transalpina sviluppatrice del farmaco) di sospendere le sperimentazioni in Francia “per un’indicazione al trattamento della mastocitosi” a causa di “difetti in studi precedenti” e di “correggere il database degli effetti collaterali”.

L'azienda ha fatto sapere che aveva corretto le carenze e sperava di poter riavviare gli studi dopo che gli audit indipendenti fossero stati condotti e presentati. Inoltre, la AB Science ha dichiarato che la direttiva dell'agenzia di regolamentazione francese non dovrebbe pregiudicare le sperimentazioni per l'indicazione per la SLA poiché tali trial avvengono al di fuori della Francia.

G.O.

Bibliografia:
XXIII World Congress of Neurology (WCN). Abstract 529. Kyoto, Japan, September, 2017.