Metformina e pioglitazone utili nella sclerosi multipla in pazienti obesi con sindrome metabolica

Secondo uno studio pubblicato su JAMA Neurology, due farmaci antidiabetici orali sembrano aiutare il controllo dell'attivitą della malattia in pazienti con sclerosi multipla (SM) e che sono al contempo obesi e affetti da sindrome metabolica. Questi soggetti, infatti, quando vengono trattati con metformina o pioglitazone, mostrano un numero significativamente minore di lesioni T2 e captanti il gadolinio.

Secondo uno studio pubblicato su JAMA Neurology, due farmaci antidiabetici orali sembrano aiutare il controllo dell'attività della malattia in pazienti con sclerosi multipla (SM) e che sono al contempo obesi e affetti da sindrome metabolica. Questi soggetti, infatti, quando vengono trattati con metformina o pioglitazone, mostrano un numero significativamente minore di lesioni T2 e captanti il gadolinio.

«Questi risultati sottolineano l'importanza di trattare tali comorbidità associate alla SM» affermano gli autori, guidati da Jorge Correale, direttore del settore Neuroimmunologia e Malattie demielinizzanti dell’Istituto per la Ricerca Neurologica, a Buenos Aires (Argentina). «Il controllo di queste comorbilità rappresenta un approccio ulteriore e importante per la gestione della SM».

Il disegno dello studio
L'analisi ha incluso 50 pazienti con SM recidivante-remittente (RRMS), con un indice di massa corporea (BMI) pari o superiore a 30 kg/m2 che avevano sviluppato la sindrome metabolica. Quest’ultima comprende sintomi quali ipertensione, dislipidemia e insulino-resistenza ed è, come noto, una caratteristica comune dell’obesità. Sul totale dei partecipanti, 20 hanno ricevuto metformina cloridrato (850-1500 mg/die), 10 pioglitazone cloridrato (15-30 mg/die) e 20 che hanno scelto di non ricevere nessuno di questi due trattamenti per la sindrome metabolica, hanno costituito il gruppo di controllo.

I pazienti sono stati sottoposti a un esame neurologico completo ogni 3 mesi. Tale esame ha incluso una valutazione fisica dell’attività di malattia e le rilevazioni del punteggio EDSS (Expanded Disability Status Scale). Inoltre, è stata eseguita ogni 6 mesi una scansione in risonanza magnetica (RM) del cervello.

Per valutare l'attività immunologica, ricercatori hanno raccolto campioni di siero e misurato i livelli di leptina e adiponectina al basale e dopo 18 mesi di trattamento. Come ricordano gli autori, i livelli plasmatici di leptina (citochina proinfiammatoria prodotto dal tessuto adiposo), sono elevati in pazienti obesi; al contrario, i livelli plasmatici di adiponectina (molecola antinfiammatoria anch’essa prodotta dalla massa grassa), nei pazienti obesi risultano diminuiti.

I ricercatori hanno anche determinato i livelli di RNA messaggero della proteina chinasi attivata dall’adenosina monofosfato (AMPK) e del recettore gamma attivato dai proliferatori dei perossisomi (PPAR-gamma), utilizzando in tempo reale la reazione a catena della polimerasi.

Riduzione delle lesioni alla risonanza magnetica
Dopo un follow-up medio di 26,7 mesi, i pazienti trattati con metformina o pioglitazone hanno mostrato una significativa diminuzione del numero di nuove o più estese lesioni T2 alla RM cerebrale rispetto al gruppo di controllo e a confronto con i risultati di RM eseguite 2 anni prima. Tale diminuzione è risultata evidente anche dopo 6 mesi di trattamento. Il numero medio più basso di nuove o più estese lesioni T2 si è verificato dopo 18 mesi di trattamento (0,5 con metformina e 0,6 con pioglitazone) ed è rimasto basso durante lo studio. Non si è rilevata alcuna differenza significativa tra i due trattamenti.

Inoltre, i pazienti trattati con metformina o pioglitazone hanno fatto registrare una simile e significativa riduzione del numero di lesioni captanti il gadolinio rispetto agli esami RM di 2 anni prima e rispetto al gruppo di controllo. Il numero medio più basso di tali lesioni si è avuto dopo 24 mesi di trattamento (0,1 per metformina e 0,3 per pioglitazone). Non ci sono state differenze significative tra i gruppi nel tasso di recidive annualizzato o per disabilità come determinato dall’EDSS a 24 mesi (rispettivamente p = 0,82 e p=0,73).

Migliorati molti parametri di laboratorio
Seppure non fosse progettato per rilevare gli effetti del trattamento, lo studio ha verificato che i livelli di glucosio a digiuno, i livelli di insulina a digiuno, l’insulino-resistenza, il colesterolo totale, il colesterolo delle lipoproteine a bassa densità, trigliceridi e la pressione arteriosa sistolica erano tutti diminuiti in modo significativo in entrambi i gruppi di trattamento dopo 12 mesi. Lo studio ha anche mostrato che entrambi i trattamenti avevano ridotto i livelli sierici di leptina e aumentato quelli di adiponectina, mediati dall’induzione - rispettivamente – di AMPK e PPAR-gamma.

«Il nostro studio non ha mostrato differenze nei livelli basali di leptina o adiponectina tra i pazienti con SM e nei controlli» scrivono Correale e colleghi. «Tuttavia i livelli di leptina sono risultati significativamente ridotti e i livelli di adiponectina sono aumentati dopo il trattamento con metformina o pioglitazone, forse uno dei meccanismi di fondo che giustificano la riduzione dell’attività di malattia osservata alla RM cerebrale con questi trattamenti».

Altri risultati dello studio hanno supportato il ruolo antinfiammatorio dei trattamenti. La somministrazione di metformina ha fatto diminuire il numero di cellule che rilasciano interferone-gamma e l'interleuchina (IL)-17, mentre con il pioglitazone è diminuito il numero delle cellule che secernono l’IL-6 e fattore di necrosi tumorale.

Fino all’80% dei pazienti nello studio erano stati trattati con farmaci immunomodulatori, tra cui beta-interferone e glatiramer acetato; pochissimi erano in trattamento con natalizumab. Anche se non è chiaro se la metformina o pioglitazone interferiscano con questi farmaci immunomodulatori, gli autori, visti i risultati RM, propendono per il no.

Molti elogi e qualche riserva nell’editoriale di accompagnamento
In un editoriale di accompagnamento, Aiden Haghikia e Ralf Gold, del Dipartimento di Neurologia dell’Università della Ruhr a Bochum (Germania), affermano che lo studio è in linea con il crescente interesse per i fattori di rischio ambientali associati con la SM, in particolare quelli legati alle abitudini quotidiane, come la dieta. «In considerazione del sempre crescente numero di pazienti con SM e altre malattie autoimmuni in tutto il mondo, l'attenzione si sta spostando dai classici fattori di rischio ambientale (per esempio, la vitamina D e le infezioni virali) verso i fattori di rischio che accompagnano lo stile di vita cosiddetto occidentale» scrivono.

«Questi fattori di rischio includono il fumo di sigaretta e l’obesità, i quali sono stati entrambi associati con un significativo aumento del rischio di SM» specificano Haghikia e Gold, sottolineando come sia importante identificare attendibili fattori di rischio ambientali, in parte a causa delle "carenze" in altre aree. Nonostante i notevoli progressi nel campo della genetica, intendono dire, la sua utilità per la diagnostica clinica e la terapia nella SM è «poco chiara».

Nell’editoriale si fa inoltre notare che, anche se la SM ha avuto più farmaci approvati negli ultimi anni rispetto a qualsiasi altra specialità neurologica e ha trasformato la SMRR in una malattia curabile, i trattamenti di seconda linea possono ancora portare effetti avversi dannosi. Il riemergere della dieta come un centro di ricerca nella SM è in linea con l'idea che la nostra alimentazione quotidiana è cambiata come nessun’altra abitudine negli ultimi tre decenni, rilevano Haghikia e Gold.  La ricerca di recente si è concentrata su fattori come una dieta ad alto contenuto di sale, gli acidi grassi e il microbioma intestinale.

Tuttavia, il nuovo studio lascia ancora alcune domande senza risposta, aggiungono. «Per esempio, il disegno della ricerca non consente di stabilire se gli effetti benefici osservati possono interferire con la terapia predisposto specifica per la SM perché nessun placebo è stato utilizzato nel gruppo di controllo e i pazienti non sono stati stratificati in base al trattamento per SM che stavano ricevendo. Inoltre, non vengono fornite informazioni sul fatto che la sindrome metabolica del paziente sia cambiata durante il corso del trattamento con farmaci antidiabetici: i risultati osservati potrebbero essere stati effetti secondari dovuti al miglioramento della sindrome metabolica» sostengono.

Negrotto L, Farez MF, Correale J. Immunologic Effects of Metformin and Pioglitazone Treatment on Metabolic Syndrome and Multiple Sclerosis. JAMA Neurol, 2016 Mar 7. [Epub ahead of print]
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