Natalizumab nella sclerosi multipla, algoritmo di gestione in sicurezza da un consensus paper

╚ stato messo a punto un consensus paper - pubblicato online sul Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry -per la stratificazione e il monitoraggio del rischio di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) associata a trattamento con natalizumab per il trattamento della sclerosi multipla (SM) recidivante remittente altamente attiva.

È stato messo a punto un consensus paper – pubblicato online sul Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry -per la stratificazione e il monitoraggio del rischio di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) associata a trattamento con natalizumab per il trattamento della sclerosi multipla (SM) recidivante remittente altamente attiva. Si tratta di un semplice e pratico algoritmo che supporta l’introduzione del test dell’indice degli anticorpi anti-JCV (virus JC) e il monitoraggio in risonanza magnetica (RM) nei protocolli standard di sicurezza rispetto alla PML.

L’articolo descrive linee guida pratiche rivolte ai neurologi, basate sulle evidenze attualmente disponibili, per l'introduzione nella pratica clinica di routine del test degli anticorpi anti-JCV nei pazienti con SM naïve a immunosoppressori, con trattamento sia in corso sia da avviare con natalizumab. «Lo scopo è quello di permettere ad alcuni pazienti JVC-positivi che desiderino iniziare o continuare il trattamento con natalizumab di essere gestiti con un’analisi più individualizzata del loro rischio di PML» spiegano gli autori, coordinati da Christopher McGuigan, del Dipartimento di Neurologia del St Vincent’s University Hospital di Dublino (Irlanda).

Come è noto, ricordano gli esperti, l'uso di natalizumab per la SM altamente attiva recidivante- è influenzata dalla presenza di PML. Attraverso la misurazione dell'indice degli anticorpi anti-JCV, in combinazione con la presenza o assenza di altri fattori di rischio noti, può essere possibile stratificare i pazienti con SM in base al rischio di sviluppare PML durante il trattamento con natalizumab e rilevare un sospetto precoce di PML usando la RM con sequenza di immagini pesate in diffusione.

Lo scenario clinico e la scelta del paziente
«Il rischio di sviluppare PML richiede al paziente e al neurologo di considerare con attenzione i benefici e i rischi di natalizumab. Sebbene in questo scenario clinico siano disponibili opzioni alternative di trattamento, come fingolimod e alemtuzumab, quando viene offerta la scelta alcuni pazienti decidono di avviare o mantenere un trattamento con natalizumab e sono disposti ad accettare un certo livello di rischio di PML».

Lo sviluppo di PML durante il trattamento con natalizumab è associato a presenza di anticorpi anti-JCV, durata del trattamento (soprattutto oltre i 2 anni) e uso di immunosoppressori prima di ricevere natalizumab. La presenza di anticorpi anti-JCV è un fattore ben caratterizzato per lo sviluppo di PML nei pazienti con SM trattati con natalizumab.

In particolare, descrivono gli autori, «i primi rapporti hanno identificato una prevalenza del 100% per positività degli anticorpi anti-JCV tra i pazienti con SM tra i pazienti trattati con natalizumab che in seguito hanno sviluppato PML. Il rischio attualmente conosciuto di sviluppare PML durante il trattamento con natalizumab è più alto per i pazienti con SM che hanno lo status positivo di anticorpi anti-JCV, hanno ricevuto una precedente terapia immunosoppressiva di qualsiasi durata e in qualsiasi momento, e sono stati trattati con natalizumab per =/≥25 mesi. L'incidenza stimata di PML in questo sottogruppo di pazienti è 11,1/1.000 (o1 su 90 pazienti)».

I pazienti che possiedono tutti e tre questi fattori di rischio - sottolineano i membri del panel -dovrebbero essere attentamente monitorati per possibili segni di esordio di PML durante il trattamento con natalizumab e per 6 mesi dall’inizio del trattamento. Questo lasso di tempo consente la sorveglianza atta a catturare i casi di PML potenzialmente associati a immunosoppressione legata a natalizumab che persiste oltre 3 mesi di wah-out.

Da sottolineare che analisi epidemiologiche hanno dimostrato in modo uniforme che la prevalenza di positività agli anticorpi anti-JCV è significativamente associata con l'aumentare dell'età dei pazienti con SM, il sesso maschile e il paese di residenza. Il tasso complessivo di sopravvivenza tra tutti i pazienti con diagnosi di PML associata a natalizumab è di circa il 70-80%.

L’indice degli anticorpi anti-JCV: definizione e impiego
L’indice degli anticorpi anti-JCV è una funzione del livello di anticorpi-anti-JCV nel paziente. La presenza o assenza di anticorpi anti-JCV nel siero è misurata qualitativamente con il metodo ELISA per mezzo del test STRATIFY JCV DxSelect. Il valore dell'indice degli anticorpi anti-JCV corrisponde alla densità ottica di un campione di siero positivo agli anticorpi anti-JCV normalizzata a un calibratore di dosaggio. In questo modo è possibile quantificare lo specifico livello di anticorpi anti-JCV nei singoli pazienti.

Sulla base del loro indice anticorpale anti-JCV e della durata del trattamento con natalizumab, i pazienti con SM naïve a immunosoppressori con SM positivi agli anticorpi anti-JCV possono essere stratificata in uno dei due gruppi di gestione pratica del rischio: quelli con un valore dell'indice 1,5. I pazienti con un indice di anticorpi anti-JCV
Nonostante i valori dell'indice e la loro relazione con il rischio di PML facciano parte di uno spettro continuo e non siano assoluti, il gruppo di consenso ha concluso che i valori indice 1,5 forniscano un ragionevole cut-off numerico per l'attuazione di un protocollo pratico, fondato sul grande aumento del rischio sulla base di un valore dell’indice maggiore di 1,5 oltre i 2 anni di trattamento.

Si suggerisce che i pazienti con un indice anticorpale anti--JCV > 1,5 necessitino di monitoraggio RM ad alta frequenza per ridurre il rischio di sviluppare PML durante la terapia con natalizumab, mentre per quelli con un indice
Gli esperti inoltre raccomandano che tutti i nuovi pazienti in corso di valutazione per natalizumab (o anche in caso di malattia altamente attiva) siano testati per lo stato dell’indice anticorpale anti-JCV prima di iniziare il trattamento per aiutare le decisioni circa la durata del trattamento. Il test indice dovrebbe essere inoltre sempre eseguito in caso di stato positivo agli anticorpi anti-JCV.

Dato che il primo anno di terapia è associato a un basso rischio di sviluppare PML (da 1 caso su 10.000 a 1 su 1.000), i pazienti - indipendentemente dal loro stato anti-JCV basale – potrebbero non richiedere un ulteriore monitoraggio degli anticorpi anti-JCV fino a 12 mesi dopo l'inizio del trattamento con natalizumab. Per i pazienti già in trattamento con natalizumab, o per quelli che sono stati in trattamento per 12 mesi o più, il pannello di consenso raccomanda che il monitoraggio sia adattato in base allo stato degli anticorpi anti-JCV con lo scopo di orientare la successiva gestione del paziente.

Il ruolo della risonanza magnetica
Si raccomanda che tutti i nuovi pazienti vengano sottoposti a scansione RM prima di iniziare il trattamento con natalizumab e almeno una volta all'anno durante il trattamento. Ciò fornisce un recente quadro RM di riferimento che può essere usato per distinguere nuove lesioni in pazienti che sviluppano un peggioramento o nuovi segni o sintomi neurologici in corso di terapia. Per coloro che sono già in trattamento con natalizumab, o dopo 12 mesi di trattamento, la frequenza del monitoraggio RM dovrebbe essere adattato in base allo stato JCV e – per i pazienti positivi agli anticorpi anti-JCV – ai livelli indice.

Il pannello di consenso raccomanda, inoltre, che la RM venga effettuata in caso di inatteso peggioramento clinico o di decorso clinico sospetto. I pazienti positivi agli anticorpi anti-JCV che scelgono di rimanere in terapia con natalizumab dovrebbero effettuare scansioni RM annuali, fino a quando non sono stati in trattamento per 18 mesi. Trascorso questo tempo, la frequenza si raccomanda un aumento di frequenza di RM come minimo semestrale per valori indice =/<1,5 a trimestrale/quadrimestrale mensile per valori indice> 1,5.

La diagnosi differenziale di nuove lesioni è fondamentale per l'identificazione precoce di PML. Eventuali nuove lesioni oltre 18 mesi di terapia, o nel contesto clinico del caso, devono essere trattate con sospetto. La diagnosi differenziale di progressione di SM e PML può essere ulteriormente assistita sulla base di specifiche caratteristiche associate alla RM.

È stato inoltre riportato che la PML può essere rilevata nella fase presintomatica utilizzando la sorveglianza RM di routine, e che la diagnosi precoce e il trattamento di sospetta PML potrebbe portare a un miglioramento degli outcomes. È importante ricordare che nessuna nuova attività sul una risonanza magnetica può escludere la PML. Se il sospetto clinico di PML persiste, il pannello di consenso raccomanda che il medico debba continuare a valutare il paziente clinicamente ed eseguire analisi del liquor e RM, fino a ottenere la prova soddisfacente.

La diagnosi precoce di PML, seguita da una rapida cessazione della terapia con natalizumab e plasmaferesi per ripristinare la funzione immunitaria, sembra essere associata con una buona prognosi. Il gruppo di consenso ha convenuto che la RM dovrebbe essere comunque eseguita quando i pazienti interrompono natalizumab. Qualora il medico abbia escluso PML (se necessario, ripetendo esami clinici, imaging e/o indagini di laboratorio se il sospetto clinico rimane), la somministrazione di natalizumab può riprendere.


McGuigan C, Craner M, Guadagno J, et al. Stratification and monitoring of natalizumab-associated progressive multifocal leukoencephalopathy risk: recommendations from an expert group. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2015 Oct 22. [Epub ahead of print]
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