NEJM pubblica i risultati finali dello studio di fase 3 su nusinersen per il trattamento della SMA

Sono stati pubblicati sul prestigioso New England Journal of Medicine (NEJM) risultati finali dello studio di fase 3 ENDEAR sulla terapia nusinersen per l'atrofia muscolare spinale (SMA). Nusinersen è il primo e l'unico farmaco al mondo approvato per il trattamento della SMA, una malattia neuromuscolare genetica rara che colpisce prevalentemente i bambini ed è la principale causa genetica di mortalità infantile.

Sono stati pubblicati sul prestigioso New England Journal of Medicine (NEJM) risultati finali dello studio di fase 3 ENDEAR sulla terapia nusinersen per l’atrofia muscolare spinale (SMA). Nusinersen è il primo e l’unico farmaco al mondo approvato per il trattamento della SMA, una malattia neuromuscolare genetica rara che colpisce prevalentemente i bambini ed è la principale causa genetica di mortalità infantile.

“La pubblicazione dei risultati dello studio sul NEJM sottolinea i vantaggi clinici e la sicurezza di nusinersen, evidenziando il potenziale terapeutico di questo trattamento rivoluzionario per le persone affette da SMA, una malattia invalidante e spesso letale. - ha affermato Richard Finkel, M.D., M.D., chief, division of neurology, department of pediatrics, Nemours Children’s Hospital di Orlando, Florida - Da medico ho potuto osservare l’impatto significativo che questo trattamento può avere sulle persone affette da SMA e sulle loro famiglie. Ho avuto l’onore di partecipare allo sviluppo di nusinersen e di vedere da vicino come questa terapia abbia dato alla comunità SMA un primo e vero senso di ottimismo”.

I due endpoint primari prestabiliti dello studio ENDEAR erano la percentuale di raggiungimento delle tappe motorie, definita come miglioramenti nelle categorie di tappe motorie nell’Hammersmith Infant Neurological Examination (HINE), e il tempo trascorso prima del decesso o della ventilazione permanente. L’analisi finale ha dimostrato che una proporzione maggiore di bambini trattati con nusinersen ha raggiunto le tappe motorie rispetto ai bambini non sottoposti a trattamento (51% vs. 0%, P<0,001), tra cui il pieno controllo della testa, la capacità di girarsi e di stare seduti o in piedi autonomamente.

Inoltre, nusinersen ha soddisfatto l’endpoint primario prestabilito relativo al decesso o alla ventilazione permanente nell’analisi conclusiva dello studio, dimostrando una riduzione statisticamente significativa del 47% del rischio di decesso o dell’uso della ventilazione permanente assistita (P=0,005) e una riduzione del 76% per i soggetti con una durata della malattia più breve.

Nusinersen ha mostrato un profilo beneficio-rischio favorevole. I dati sulla sicurezza erano coerenti con quelli previsti nella popolazione generale di bambini affetti da SMA ed erano simili a quelli riportati in uno studio open-label sulla comparsa della SMA in età infantile.

Il programma di sviluppo clinico di nusinersen comprende dati raccolti in oltre cinque anni e costituisce il più grande insieme di evidenze scientifiche mai realizzato per il trattamento della SMA. A seguito dei risultati positivi dell’analisi intermedia, Biogen ha concluso anticipatamente lo studio ENDEAR, in modo tale che tutti i partecipanti potessero ricevere il trattamento con nusinersen nell’ambito dello studio di estensione open-label SHINE. Oltre a SHINE, Biogen continua a raccogliere e a valutare dati per una comprensione più approfondita  dell’efficacia e della sicurezza di nusinersen in diverse popolazioni di pazienti.

Informazioni sullo studio ENDEAR
ENDEAR è un studio di 13 mesi randomizzato, in doppio cieco, controllato con procedura sham e condotto su pazienti affetti da atrofia muscolare spinale (SMA) a insorgenza infantile. L'analisi conclusiva sull’efficacia ha incluso tutti i pazienti (n = 121) che sono stati sottoposti alla visita finale dopo l'analisi intermedia (n = 78) e hanno avuto l'opportunità di partecipare alla visita di valutazione dopo sei mesi di studio.

ENDEAR presentava due endopoint primari in termini di efficacia. Il primo era la proporzione di soggetti che raggiungono le tappe motorie della Hammersmith Infant Neurological Examination (HINE). La HINE è uno strumento clinicamente certificato e affidabile utilizzato per valutare il raggiungimento di tappe motorie fondamentali nei bambini. Il endpoint primario in termini di efficacia era la sopravvivenza senza eventi, definita come il tempo trascorso prima del decesso o della ventilazione permanente assistita (tracheotomia o ≥16 ore al giorno di supporto con ventilatore in maniera continuativa per >21 giorni in assenza di un evento reversibile acuto).

Stato del programma di sviluppo di nusinersen
Nusinersen è il primo farmaco approvato per il trattamento della SMA e a oggi è autorizzato per l’utilizzo negli Stati Uniti, nell’Unione Europea, in Brasile, Giappone Svizzera e Canada. Biogen sta portando avanti ulteriori richieste di approvazione in altri Paesi. Biogen ha presentato altre richieste di autorizzazione e sta pianificando di avviare la stessa procedura in altri Paesi.
A livello globale, a partire dal 2016, in risposta alla stringente necessità di una terapia per le persone colpite dalle forme più gravi di SMA, Biogen ha sponsorizzato uno dei più grandi programmi gratuiti di accesso allargato (EAP) mai realizzati per le le malattie rare. Biogen ha ottenuto la licenza per sviluppare, produrre e commercializzare nusinersen in tutto il mondo da Ionis Pharmaceuticals, società leader nelle terapie antisenso. Biogen e Ionis hanno condotto un programma di sviluppo clinico innovativo che ha portato dalla prima somministrazione di nusinersen sull’uomo nel 2011 alla sua prima approvazione regolatoria nel corso di cinque anni.

Informazioni sulla SMA
L'atrofia muscolare spinale (SMA) è caratterizzata dalla perdita dei motoneuroni del midollo spinale e del tronco encefalico, comportando debolezza e atrofia muscolare severa e progressiva. I soggetti con il Tipo di SMA più severa possono alla fine andare incontro a paralisi e avere difficoltà nel mantenimento di funzioni vitali, come respirare e deglutire.

A causa della perdita o del difetto del gene SMN1, le persone affette da SMA non producono sufficienti quantità di proteina SMN, fondamentale per la sopravvivenza dei motoneuroni. La gravità della SMA è correlata con la quantità della proteina SMN. Le persone affette dalla SMA di Tipo 1, la forma più grave, producono una quantità molto bassa di proteina SMN e non raggiungono la capacità di stare seduti senza ausili o di vivere oltre i due anni senza supporto respiratorio. Le persone affette dalla SMA di Tipo 2 e di Tipo 3 producono una quantità maggiore di proteina SMN e hanno forme di SMA meno severe, ma sempre in grado di modificare aspettativa e qualità di vita.

Informazioni su nusinersen
Nusinersen è stato sviluppato a livello globale per il trattamento della SMA.

Nusinersen è un oligonucleotide antisenso (ASO) studiato per il trattamento della SMA causata da mutazioni o delezioni del gene SMN1 situato sul cromosoma 5q, che comporta deficienza della proteina SMN. Il farmaco altera lo splicing del pre-mRNA della SMN2 al fine di aumentare la produzione della proteina SMN di lunghezza completa. Gli ASO sono corte stringhe sintetiche di nucleotidi studiate per legarsi selettivamente all'RNA target e regolare l'espressione del gene. Grazie a questa tecnologia, nusinersen ha la possibilità di aumentare la quantità della proteina SMN di lunghezza completa nei soggetti affetti da SMA.

Nusinersen deve essere somministrato per via intratecale, tramite l’iniezione della terapia direttamente nel liquido cefalorachidiano (CSF) intorno al midollo spinale, che è il sito della degenerazione dei motoneuroni causata da livelli insufficienti di proteina SMN nei pazienti affetti da SMA.

Nusinersen ha dimostrato un profilo rischio-beneficio favorevole. Le reazioni avverse più comuni segnalate con nusinersen comprendono infezioni del tratto respiratorio superiore, infezioni del tratto respiratorio inferiore e costipazione. Reazioni avverse gravi di atelettasia sono state riscontrate con maggior frequenza nei pazienti trattati con nusinersen. Anomalie della coagulazione e trombocitopenia, inclusa trombocitopenia acuta grave, sono state riscontrate dopo la somministrazione di altri oligonucleotidi antisenso. Gli individui trattati possono essere esposti a un maggior rischio di complicanze emorragiche. La tossicità renale è stata osservata dopo la somministrazione di alcuni oligonucleotidi antisenso. Nusinersen è presente nel rene e ne è escreto.