Secondo i risultati di uno studio apparsi su Epilepsia, non esistono interazioni tra brivaracetam (100 mg/die), farmaco epilettico in fase di sviluppo, e quella di un contraccettivo orale (OC) contenente 30 ug di etinilestradiolo e 150 ug di levonorgestrel.

«Brivaracetam» spiegano gli autori, coordinati da Armel Stockis, direttore della Clinica farmacologica del SNC alla UCB Pharma, a Braine-l’Alleaud (Belgio) «è un nuovo ligando ad alta affinità della proteina 2A della vescicola sinaptica (SV2A). In trial ben controllati effettuati finora l’aggiunta di brivaracetam ha dimostrato efficacia e buona tollerabilità in pazienti con epilessia focale. La molecola è eliminata principalmente attraverso il metabolismo e l’escrezione urinaria. Vi sono però evidenze che brivaracetam possa stimolare con forza l’attività del CYP3A4 a dosaggi pari o superiori a 400 mg/die».

Come è noto, vi sono molte donne in età fertile affette da epilessia che ricevono prescrizioni di OC contenenti un estrogeno (di solito etinilestradiolo) e un progestinico (per esempio levonorgestrel). L’etinilestradiolo è primariamente metabolizzato tramite idrossilazione catalizzata da CYP3A4; levonorgestrel invece mostra una farmacocinetica più complessa che coinvolge un forte legame alla Shbg (Sex hormone binding globulin), pur evidenziando anch’esso sensibilità ai CYP-induttori.

«I farmaci antiepilettici induttori enzimatici (AED) accelerano il metabolismo di OC, pertanto ne riducono la concentrazione sierica, aumentando le probabilità di ovulazione» ricordano Stockis e colleghi. «All’opposto, si è dimostrato che OC combinati aumentano la clearance di alcuni AED, come la lamotrigina e il valproato. L’evidenza di interazioni bidirezionali tra AED e OC ormonali pone il rischio di fallimento contraccettivo o di ridotto controllo delle crisi epilettiche».

Un precedente studio – affermano gli autori – ha dimostrato che brivaracetam, al dosaggio di 400 mg/die, determina una riduzione di esposizione a etinilestradiolo e levonorgestrel pari al 20%-30%. In ogni caso i livelli di ormoni endogeni (estradiolo, progesterone, ormone luteinizzante e follicolostimolante) erano rimasti normali e simili lungo i due cicli, con e senza brivaracetam, dimostrando che non si erano manifestate ovulazioni in alcun soggetto. «In questo nuovo studio di fase I, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, crossover a due vie, condotto in 2 centri in Francia su 28 donne sane durante 5 cicli mestruali da 28 giorni, si sono utilizzate dosi (100 mg/die) intermedie al range di quelle impiegate nei trial di fase III» affermano i ricercatori.

«Dopo 3 settimane di un periodo di screening» illustrano «durante un periodo basale con soli OC (Ciclo 1) sono stati raccolti i dati demografici, l’anamnesi medica e quella fisica (ginecologica inclusa). Le partecipanti eligibili sono state randomizzate a ricevere brivaracetam 100 mg/die o un placebo in aggiunta a OC durante le due fasi di trattamento crossover (Cicli 2 e 4), separate da un periodo di wash-out con soli OC (Ciclo 3). Il secondo ciclo di trattamento è stato seguito da un periodo di follow-up con soli OC (Ciclo 5).

Eventi emorragici/spotting e tollerabilità sono stati registrati in diari personali dal 1° giorno del Ciclo 1 all’ultimo giorno del Ciclo 5». L’OC è stato somministrato nei giorni 1-21 di ogni ciclo intorno alle 8 del mattino, mentre brivaracetam o il corrispondente placebo sono stati assunti due volte al giorno nei giorni 1-28 dei cicli 2 e 4, intorno alle 8 del mattino e alle 8 di sera.

La farmacocinetica e la farmacodinamica di etinilestradiolo e levonorgestrel sono state determinate al giorno 20. «La concentrazione plasmatica rispetto alle curve di tempo per etinilestradiolo e levonorgestrel sono apparse simili quando OC erano cosomministrati a brivaracetam o placebo» sottolineano i ricercatori. Infatti, i rapporti tra Cmax (concentrazione plasmatica massima) e AUC (area sotto la concentrazione plasmatica rispetto alla curva del tempo) per brivaracetam vs placebo sono risultati pari a 0,96 e 0,90 per etinilestradiolo, e a 0,95 e 0,92 per levonorgestrel, entro i limiti predefiniti di bioequivalenza.

«Inoltre, OC non hanno modificato i livelli di valle steady-state di brivaracetam. La valutazione dei livelli di valle mattutini di brivaracetam durante la cosomministrazione di OC (giorno 20) e 1 settimana dopo il wash-out di OC (giorno 29) ha dimostrato l’assenza di interazione farmacocinetica di OC su brivaracetam (rapporto: 1,08)».

I pattern di sanguinamento hanno evidenziato l’assenza di significative anomalie e di modificazioni di incidenza lungo i 5 cicli osservati e tra i trattamenti con brivaracetam e placebo, proseguono gli autori. In particolare, non si sono rilevati cambiamenti nei pattern di sanguinamento e spotting quando OC sono stati cosomministrati con brivaracetam (risultato ben tollerato a 100 mg/die) o placebo.

«I risultati di questo studio» concludono Stockis e colleghi «indicano che il raggiungimento dello steady-state di brivaracetam 100 mg/die non ha effetti clinici rilevanti sulla disponibilità di levonorgestrel ed etinilestradiolo in donne sane. Così come i livelli di valle di brivaracetam non sono influenzati dalla somministrazione di OC».

Arturo Zenorini

Stockis A, Watanabe S, Fauchoux N. Interaction between brivaracetam (100 mg/day) and a combination oral contraceptive: A randomized, double-blind, placebo-controlled study. Epilepsia, 2014 Feb 11. [Epub ahead of print]
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