Neuromielite ottica, frequenti remissioni complete con il ricorso precoce a terapie di aferesi

I risultati di uno studio tedesco - pubblicati online su "Neurology, Neuroimmunology & Neuroinflammation" - suggeriscono l'utilitą dell'uso precoce di una tecnica di aferesi negli attacchi del disturbo dello spettro della neuromielite ottica (NMOSD), in particolare nei pazienti sieropositivi agli anticorpi diretto all'acquaporina-4 (AQP4-ab).

I risultati di uno studio tedesco – pubblicati online su “Neurology, Neuroimmunology & Neuroinflammation” – suggeriscono l’utilità dell’uso precoce di una tecnica di aferesi negli attacchi del disturbo dello spettro della neuromielite ottica (NMOSD), in particolare nei pazienti sieropositivi agli anticorpi diretto all’acquaporina-4 (AQP4-ab).

Le caratteristiche della patologia e le differenze rispetto alla sclerosi multipla
La neuromielite ottica (NMO) e il NMOSD, note anche come malattia di Devic, costituiscono una malattia autoimmune in cui le cellule e gli anticorpi del sistema immunitario attaccano principalmente i nervi ottici e il midollo spinale ma possono anche attaccare il cervello.

Il danno ai nervi ottici produce gonfiore e infiammazione che causano dolore e perdita della vista; il danno al midollo spinale causa debolezza o paralisi alle gambe o alle braccia, perdita di sensibilità e problemi con la funzione della vescica e dell'intestino.

L'NMO è una malattia recidivante-remittente. Durante una ricaduta, un nuovo danno ai nervi ottici e/o al midollo spinale può portare all'accumulo di disabilità. A differenza della sclerosi multipla (SM), non esiste una fase progressiva di questa malattia.

Pertanto, sottolineano gli autori della presente ricerca - guidati da Ingo Kleiter, del Dipartimento di Neurologia dell’Ospedale St. Josef dell’Università della Ruhr a Bochum (Germania) - un adeguato trattamento degli attacchi nel NMOSD è cruciale in quanto la disabilità a lungo termine in questi pazienti si accumula a causa di uno scarso recupero dagli attacchi.

Si ritiene che la causa dell'NMO sia legata a un attacco specifico al canale idrico AQP4 situato all'interno dei nervi ottici e del midollo spinale. Le acquaporine (AQP) sono proteine che trasportano l'acqua attraverso le membrane cellulari. Più del 70% dei pazienti NMO e NMOSD risultano positivi per un biomarcatore anticorpale nel sangue denominato anticorpo NMO-IgG o anti-AQP4.

Gli obiettivi e i metodi della ricerca
L’obiettivo dei ricercatori è stato quello di analizzare se una delle due principali tecniche di aferesi utilizzate - lo scambio plasmatico terapeutico (PE) o l'immunoadsorbimento (IA) – fosse superiore nel trattamento degli attacchi del NMOSD e identificare i fattori predittivi di remissione completa (RC).

«Le terapie per l’aferesi mirano a eliminare gli anticorpi patogeni e altri fattori proinfiammatori dalla circolazione del paziente» ricordano Kleiter e colleghi.

  • Lo scambio plasmatico terapeutico (PE) separa il plasma del paziente dal sangue intero. Dispositivi di centrifugazione o filtri altamente permeabili sono usati per separare il plasma filtrato con molecole fino a 1.000 kD, comprese le immunoglobuline, i fattori del complemento e l'albumina dalle cellule del sangue. Il plasma filtrato viene scartato e, prima della reinfusione, viene aggiunta al sangue filtrato o una soluzione di albumina al 5% o plasma fresco congelato.
  • Nell'immunoadsorbimento (IA) la separazione del plasma è ugualmente necessaria come primo passo. La frazione di plasma viene quindi passata attraverso un dispositivo IA. I dispositivi a passaggio singolo utilizzano il triptofano come adsorbitore, mentre i dispositivi riutilizzabili utilizzano nella maggior parte dei casi la proteina A derivata dalla parete cellulare dello Staphylococcus aureus A. Diversi componenti del plasma, comprese le immunoglobuline e il complemento, vengono rimossi dal plasma mentre l’albumina e i fattori della coagulazione sono per lo più risparmiati e reinfusi.
Studio di coorte retrospettivo
Questo studio di coorte retrospettivo si è basato sul registro del gruppo di studio tedesco Neuromyelitis Optica, una rete nazionale istituita nel 2008. Sono stati reclutati pazienti con neuromielite ottica diagnosticata secondo i criteri di Wingerchuk del 2006 o con NMOSD sieropositiva agli AQP4-ab, trattati in 6 ospedali regionali e in 16 centri di riferimento terziario fino al marzo del 2013.

Oltre all'analisi descrittiva dei dati delle caratteristiche del paziente e dell'attacco, sono state applicate analisi mediante equazioni di stima generalizzata (GEE) per confrontare l'efficacia delle due tecniche di aferesi impiegate. È stato quindi generato un modello GEE per valutare i predittori di esito. Sono stati trattati con almeno 1 terapia di aferesi 207 attacchi in 105 pazienti (87% AQP4-ab sieropositivi).

«Le terapie di aferesi sono state applicate come scelta di prima linea in 72 attacchi, come seconda linea (un'altra terapia di attacco è stata somministrata prima dell'inizio della terapia per aferesi) in 98 attacchi e come terza linea o successiva (2 o più precedenti terapie di attacco) in 37 attacchi» specificano gli autori. Il tempo trascorso dall'inizio dell'attacco alla terapia è stato di 1 giorno mediano in terapia di prima linea, 11,5 giorni in terapia di seconda linea e 15,5 giorni in terapia di terza linea o successiva.

I risultati e le implicazioni cliniche
«Né il PE né l’IA si sono dimostrati superiori nella terapia degli attacchi NMOSD. La RC è stata ottenuta solo con la terapia di aferesi precoce» riportano Kleiter e colleghi.

La CR è stata raggiunta solo con la terapia di aferesi iniziata precocemente (terapia di prima e seconda linea in IA, terapia di prima e terza linea in PE). Il 40% dei pazienti ha avuto la RC quando la terapia di aferesi è stata avviata senza ritardo, cioè il giorno 0-2 dopo l'insorgenza dei sintomi, ma il miglioramento è diminuito gradualmente con l'inizio del trattamento successivo.

«Nessun paziente si è completamente ristabilito quando la terapia per aferesi è iniziata dopo 20 giorni dall'insorgenza dei sintomi» sottolineano gli autori. La RC è stata raggiunta più frequentemente con la PE precoce (inizio il giorno 0-6 dopo l'inizio dei sintomi: 29%; giorno =/> 7: 3,7%, n = 144 attacchi) rispetto al trattamento iniziale con IA (inizio il giorno 0-6 dopo l'inizio dei sintomi: 6,7%; giorno =/>7: 0%, n = 28 attacchi).

Forti predittori di RC sono stati:
  • l'uso della terapia di aferesi come trattamento di prima linea (odds ratio, OR: 12,27; IC 95%: 1,04-144,91; p = 0,047);
  • il tempo dall'esordio dell'attacco all'inizio della terapia in giorni (OR: 0,94; IC 95%: 0,89-0,99; p = 0,014);
  • la presenza di AQP4-ab (OR: 33,34; IC 95%: 1,76-631,17; p = 0,019);
  • la manifestazione di un attacco monofocale (OR: 4,71; IC 95%: 1,03-21,62; p = 0,046).
«Questo studio ha implicazioni immediate per la gestione clinica degli attacchi NMOSD» concludono i ricercatori. «L'inizio precoce delle terapie di aferesi è fortemente raccomandato. Si può decidere nel singolo individuo se utilizzare l'IA o il PE».

Giorgio Ottone

Kleiter I, Gahlen A, Borisow N, et al. Apheresis therapies for NMOSD attacks. A retrospective study of 207 therapeutic interventions. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm, 2018 Sep 26. doi: https://doi.org/10.1212/NXI.0000000000000504. [Epub ahead of print]
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