NMOSD, numero di attacchi significativamente ridotto da inebilizumab, MoAb anti-CD19. #AAN 2019

Inebilizumab, un anticorpo monoclonale IgG umanizzato ad alta affinitą per le cellule B CD19, riduce il rischio di attacchi dl disturbo dello spettro della neuromielite ottica (NMOSD), secondo i risultati presentati all'incontro annuale dell'American Academy of Neurology (AAN), a Filadelfia. L'anticorpo, inoltre, riduce il rischio di peggioramento della disabilitą, attivitą delle lesioni RM e ospedalizzazione.

Inebilizumab, un anticorpo monoclonale IgG umanizzato ad alta affinità per le cellule B CD19, riduce il rischio di attacchi dl disturbo dello spettro della neuromielite ottica (NMOSD), secondo i risultati presentati all'incontro annuale dell'American Academy of Neurology (AAN), a Filadelfia. L'anticorpo, inoltre, riduce il rischio di peggioramento della disabilità, attività delle lesioni RM e ospedalizzazione.

Non sono disponibili terapie approvate per NMOSD, che si ritiene sia un disturbo mediato da cellule B. La ricerca suggerisce che CD19 è un potenziale bersaglio terapeutico nel NMOSD. Inebilizumab ha un'elevata affinità per CD19 e ha depleto in modo affidabile cellule B in studi preclinici e clinici.

I partecipanti non hanno ricevuto immunosoppressori concomitanti
Bruce Cree, direttore del Centro per la sclerosi multipla e della Ricerca Clinica presso l'Università della California a San Francisco, e colleghi hanno condotto uno studio di fase 3 per valutare la sicurezza e l'efficacia di inebilizumab nel NMOSD.

I partecipanti eleggibili avevano più di 18 anni, avevano un NMOSD ed erano sieropositivi per gli anticorpi all’aquaporina-4 (AQP4). I pazienti sieronegativi sono stati autorizzati a partecipare, a condizione che avessero soddisfatto i criteri di Wingerchuk del 2006 per la neuromielite ottica.

I partecipanti dovevano aver avuto un attacco nell'anno precedente o due attacchi nei 2 anni precedenti. I partecipanti avevano una vasta gamma di disabilità. Non era permesso l'uso di immunosoppressori.

Il trial è stato condotto in 99 centri di 24 Paesi. Dopo un periodo di screening di 4 settimane, i ricercatori hanno randomizzato i pazienti in un rapporto 3:1 con inebilizumab o placebo. Il trattamento è stato somministrato nei giorni 1 e 15 per infusione endovenosa.

Il periodo controllato e randomizzato è durato 197 giorni. Se un partecipante non avesse avuto una recidiva entro la fine di questo periodo, gli sarebbe stata data la possibilità di partecipare a uno studio in aperto della durata di un anno, nel quale avrebbe ricevuto 300 mg di inebilizumab ogni 6 mesi.

I partecipanti che hanno avuto un attacco sono stati trattati per l'attacco. Un comitato indipendente di idoneità ha esaminato e confermato i criteri diagnostici per i partecipanti AQP4-sieronegativi. Un comitato mascherato di aggiudicazione degli attacchi ha fornito una valutazione in tempo reale degli attacchi NMOSD. Un comitato indipendente per il monitoraggio dei dati ha esaminato la sicurezza dei pazienti e ha garantito la condotta etica dello studio.

L'endpoint primario della sperimentazione era il tempo dalla randomizzazione al primo attacco. Gli endpoint secondari includevano una misura di disabilità, acuità visiva, lesioni cumulative alla RM e ospedalizzazioni di pazienti ambulatoriali correlate alla NMOSD.

Diminuzione di disabilità, nuove lesioni e ricoveri
Cree e colleghi hanno esaminato 467 soggetti e ne hanno randomizzati 231. Di questi, 175 hanno ricevuto inebilizumab e 56 hanno ricevuto placebo. L'età media della popolazione era di 43 anni. Circa il 90% erano donne e il 72% erano bianchi o asiatici.

Il punteggio medio di disabilità al basale era 3,5, indicativo di una moderata disabilità. Più del 90% dei pazienti era AQP4-sieropositivo. Il numero medio di attacchi in entrata era 4.3. Circa il 60% dei partecipanti aveva avuto una precedente esposizione a immunosoppressori.

L'arruolamento nel periodo controllato e randomizzato è stato interrotto a 231 pazienti dopo che si erano verificati 43 attacchi, sulla base della raccomandazione del comitato indipendente di monitoraggio dei dati, che aveva concluso che un'ulteriore assunzione nel braccio placebo non sarebbe stata etica. Il comitato ha anche raccomandato di spostare tutti i partecipanti nel periodo in aperto.

Tra i pazienti AQP4-sieropositivi, l'88% del gruppo inebilizumab non ha avuto un attacco, rispetto al 57% del gruppo controllo. Questo risultato rappresenta una riduzione del 77% del rischio di recidiva dopo trattamento con inebilizumab. Il numero necessario per trattare (NNT) era 3,23.

Nella popolazione complessiva, l'87% dei pazienti trattati con inebilizumab non ha avuto un attacco, rispetto al 60% dei controlli, che corrisponde a una riduzione del 73% nel rischio di un attacco e a un NNT di 3,7.

Inoltre, Cree e colleghi hanno scoperto che inebilizumab era associato a una riduzione del rischio di disabilità del 63%, una riduzione del 43% del rischio di sviluppare nuove lesioni e una riduzione del 71% dei ricoveri correlati a NMOSD. Questi risultati erano statisticamente significativi e clinicamente significativi, specificano.

Eventi avversi ben bilanciati con il gruppo placebo
L'unico endpoint secondario che non è stato raggiunto era la differenza nei punteggi dell'acuità visiva binoculare a basso contrasto. «Questo risultato può essere dovuto alla bassa frequenza di eventi di neurite ottica, un effetto di fondo all'interno del braccio placebo (molti di quei pazienti hanno una profonda perdita visiva al basale), o alla selezione di un test di acuità binoculare che ha diluito l'impatto degli eventi monoculari» spiegano gli autori.

Gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi erano ben bilanciati tra i due bracci di trattamento. Il tasso di reazioni correlate all'infusione era basso in entrambe le braccia ed era «forse leggermente inferiore nel braccio di trattamento con inebilizumab» affermato Cree e colleghi.

Nessun decesso si è verificato durante il periodo controllato e randomizzato e i ricercatori non hanno riscontrato alcun pattern di eventi avversi gravi. Due decessi si sono verificati nel periodo in aperto: uno correlato a un attacco grave e l'altro correlato a un evento cerebrale di eziologia poco chiara senza una diagnosi definitiva. Le cellule B sono state esaurite entro circa 4 settimane di trattamento e tale deplezione è stata mantenuta per tutto il periodo controllato e randomizzato.

G.O.

Cree B et al. Philadelphia, AAN 2019. Abstract Plen02.001.
leggi