NewAmsterdam Pharma prosegue nello sviluppo di obicetrapib, una molecola inibitrice della CETP (cholesteryl ester transfer protein), indicata per ridurre il colesterolo LDL in pazienti con malattie cardiovascolari aterosclerotiche (ASCVD) o ipercolesterolemia familiare eterozigote (HeFH) resistenti alle terapie standard. Nella fase III del trial BROADWAY, un’assunzione giornaliera per via orale di 10 mg ha portato a una riduzione media del 33 % del LDL C dopo 12 settimane.

Parallelamente, sono stati osservati anche decrementi del 21 % nei principali eventi cardiovascolari avversi a 12 mesi.

Meccanismo d’azione e contesto farmacologico
Obicetrapib agisce bloccando la CETP, proteina chiave nello scambio di esteri del colesterolo tra HDL e LDL/VLDL, aumentando così l’HDL e riducendo LDL e Apo B.

Studi preclinici e di fase II (ROSE e ROSE2) hanno evidenziato riduzioni di LDL C fino al 51 % (10 mg) e un aumento dell’HDL C fino al 165 % in pazienti già in terapia con statine ad alta intensità. Questo profilo differenzia obicetrapib dai precedenti inibitori CETP come torcetrapib, dalcetrapib o evacetrapib, non riusciti o con problemi di sicurezza.

Risultati sull’Alzheimer del sottostudio BROADWAY 
Nel sottostudio prespecificato su 1 727 partecipanti portatori di uno o due alleli APOE 4 (un noto fattore di rischio per Alzheimer), obicetrapib ha mostrato dopo 12 mesi un aumento significativamente minore dei livelli plasmatici di p tau217, biomarcatore predittivo di neurodegenerazione e declino cognitivo, rispetto al placebo (p < 0,002). Nella coorte omozigote APOE 4 (367 individui), il risultato è stato statisticamente significativo (p = 0,0215). Altri biomarcatori esplorati includevano p tau181, neurofilamento light chain (NfL), GFAP e il rapporto Aβ42/40. Questi dati suggeriscono, sebbene non confermino ancora un beneficio cognitivo clinico, un rallentamento della progressione biochimica della malattia neurodegenerativa.

Prospettive future: un possibile cambiamento di paradigma
NewAmsterdam presenterà i dati completi al prossimo Alzheimer’s Association International Conference (AAIC) di luglio 2025. Se validati, questi risultati potrebbero aprire la strada a trial clinici con endpoint cognitivi reali in popolazioni ad alto rischio (APOE 4). Entrambe le indicazioni—riduzione del LDL C e potenziale prevenzione dell’Alzheimer—possono definire una strategia terapeutica integrata, particolarmente utile nei pazienti cardiometabolici. Obicetrapib è inoltre valutato in altri studi di fase III come BROOKLYN (HeFH) e PREVAIL (MACE).

Sul piano regolatorio, dopo i fallimenti del passato con CETP-inibitori, obicetrapib si distingue per potenza, tollerabilità e modalità di somministrazione orale favorente l’aderenza. Tuttavia, sarà cruciale dimostrare la netta separazione tra il suo profilo d’azione e le tossicità precedentemente osservate (quali ipertensione e alterazioni elettrolitiche). Se confermata a livello cognitivo, la molecola potrebbe rappresentare il primo esempio di farmaco a doppia indicazione cardiovascolare e neuroprotettiva, con rilevanti implicazioni per linee guida cliniche e mercato farmaceutico.

Bibliografia
Ballantyne, C. M., Ditmarsch, M., Kastelein, J. J. P., Nelson, A. J., Kling, D., Hsieh, A., et al. (2023). Obicetrapib plus ezetimibe as an adjunct to high-intensity statin therapy: A randomized phase 2 trial. JACC: Asia, 3(8), 863-872. doi:10.1016/j.jacl.2023.05.098 leggi

Nicholls, S. J., Ditmarsch, M., Kastelein, J. J., Rigby, S. P., Kling, D., Curcio, D. L., et al. (2022). Lipid lowering effects of the CETP inhibitor obicetrapib in combination with high-intensity statins: a randomized phase 2 trial. Nature Medicine, 28(8), 1672-1678. doi:10.1038/s41591-022-01936-7 leggi

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