Ocrelizumab, reazioni da infusione? Dati rassicuranti: di entitÓ lieve-moderata e facilmente gestibili

Pubblicata online su "Multiple Sclerosis and Related Disorders", un'analisi dei risultati degli studi di fase III OPERA I, OPERA II e ORATORIO - condotti con ocrelizumab su pazienti con sclerosi multipla (MS) recidivante (RMS) [i primi due] o primariamente progressiva (PPMS) [il terzo] - dimostra che le reazioni correlate all'infusione (IRR) sono stati gli eventi avversi pi¨ frequentemente riportati ma che erano di gravitÓ da lieve a moderata, sono stati ridotti con un adeguato pretrattamento e sono diminuiti con il successivo dosaggio.

Pubblicata online su “Multiple Sclerosis and Related Disorders”, un’analisi dei risultati degli studi di fase III OPERA I, OPERA II e ORATORIO – condotti con ocrelizumab su pazienti con sclerosi multipla (MS) recidivante (RMS) [i primi due] o primariamente progressiva (PPMS) [il terzo] - dimostra che le reazioni correlate all’infusione (IRR) sono stati gli eventi avversi più frequentemente riportati ma che erano di gravità da lieve a moderata, sono stati ridotti con un adeguato pretrattamento e sono diminuiti con il successivo dosaggio.

Inoltre, le IRR che si sono verificate sono state gestite efficacemente attraverso la regolazione della velocità di infusione e il trattamento sintomatico.

«Ocrelizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato infusibile che determina una deplezione selettiva delle cellule CD20+ B» ricordano i ricercatori, guidati da Lori Mayer, Central Texas Neurology Consultants, Multiple Sclerosis Clinic of Central Texas, Round Rock, TX, che hanno riassunto le IRR dagli studi OPERA I e OPERA II in pazienti con RMS e nel trial ORATORIO in soggetti con PPMS.

Un promemoria sul disegno degli studi OPERA I, OPERA II e ORATORIO
OPERA I e OPERA II erano studi clinici identici, randomizzati, in doppio cieco, a controllo attivo che hanno arruolato pazienti con RMS, spiegano gli autori. I pazienti nel gruppo ocrelizumab hanno ricevuto inizialmente due infusioni endovenose (IV) da 300 mg separate da 14 giorni (nei giorni 1 e 15); le successive dosi sono state somministrate come singole infusioni endovenose da 600 mg.

I pazienti trattati con ocrelizumab hanno ricevuto anche iniezioni placebo sottocutanee (SC) 3 volte alla settimana. I pazienti nel gruppo di confronto attivo hanno ricevuto iniezioni SC di IFN β-1a 3 volte alla settimana, nonché infusioni di placebo nei giorni 1 e 15 e nelle settimane 24, 48 e 72.

ORATORIO era uno studio randomizzato, a gruppi paralleli, in doppio cieco, controllato con placebo che ha arruolato pazienti con PPMS. Come negli studi OPERA, i pazienti del gruppo ocrelizumab hanno inizialmente ricevuto due infusioni da 300 mg separate da 14 giorni; tuttavia, i pazienti ORATORIO hanno continuato a ricevere questo regime a dose divisa per tutto lo studio.

Il gruppo di controllo ORATORIO ha ricevuto placebo IV. Prima di ogni infusione, tutti i pazienti negli studi OPERA e ORATORIO sono stati pretrattati con metilprednisolone IV 100 mg; un ulteriore trattamento profilattico con analgesici, antipiretici e/o antistaminici orali o IV era facoltativo. Le IRR sono state definite come eventi avversi verificatisi durante o entro 24 ore dall'infusione endovenosa di ocrelizumab o placebo.

Eventi più comuni alla prima infusione e meno frequenti con le dosi successive
Le analisi di sicurezza hanno incluso 1.651 pazienti con RMS di OPERA I e OPERA II (ocrelizumab, n = 825; IFN β-1a, n = 826) e 725 pazienti con PPMS di ORATORIO (ocrelizumab, n = 486; placebo, n = 239).

Nell’ambito degli studi, le IRR sono state riportate nel 34,3% (vs 9,7% con IFN β-1a) e nel 39,9% (vs 25,5% con placebo) dei pazienti trattati con ocrelizumab nelle popolazioni OPERA e ORATORIO raggruppate, rispettivamente.

La maggior parte delle IRR era da lieve a moderata negli studi OPERA (ocrelizumab, 92,6%; IFN β-1a, 98,8%) e ORATORIO (ocrelizumab, 96,9%; placebo, 93,4%). Le IRR si sono verificate più comunemente con la prima infusione. Gravi IRR sono state riportate nel 2,4% dei pazienti trattati con ocrelizumab negli studi OPERA (vs 0,1% con IFN β-1a) e nell'1,2% dei pazienti trattati con ocrelizumab in ORATORIO (vs 1,7% con placebo).

Mutata la strategia della dose suddivisa continuativa nella forma primariamente progressiva
«In tutti gli studi, la dose iniziale di ocrelizumab è stata somministrata come dose suddivisa per aiutare a ridurre l'incidenza delle IRR, che è più alta con la prima somministrazione di un agente di deplezione delle cellule B» spiegano gli autori.

«Nello studio ORATORIO, i pazienti hanno continuato a ricevere un regime con dose suddivisa, mentre i pazienti dello studio OPERA hanno ricevuto infusioni singole da 600 mg dopo la prima dose. Lo schema generale delle IRR tra i due regimi di dosaggio è risultato paragonabile, con sintomi, gravità e incidenza nel tempo simili» aggiungono Mayer e colleghi.

«La proporzione leggermente più alta di pazienti con IRR nello studio ORATORIO rispetto agli studi OPERA può essere attribuita a differenze nel regime di dosaggio e nella più lunga durata dell'esposizione a ocrelizumab in ORATORIO (cioè i pazienti con PPMS erano esposti a circa il doppio delle infusioni dei pazienti RMS), creando più opportunità per gli eventi» ipotizzano i ricercatori.

Nel complesso, scrivono gli autori, «questi dati suggeriscono che vi sia un minimo beneficio da un regime a dose suddivisa continuato per tutto il corso del trattamento. Quindi, il regime raccomandato è costituito da due infusioni da 300 mg separate da 14 giorni, seguite da singole infusioni da 600 mg ogni 24 settimane in pazienti con RMS o PPMS».

È importante sottolineare che l'incidenza e la gravità delle IRR con ocrelizumab sono state ridotte da un appropriato trattamento profilattico e dalla necessaria gestione dei sintomi, sottolineano gli autori. «In questi studi, più del 99% dei pazienti ha ricevuto un trattamento corticosteroideo richiesto dal protocollo (100 mg o equivalente) prima di ogni infusione e la maggior parte dei pazienti ha anche ricevuto una profilassi aggiuntiva con analgesici e antistaminici orali».

In attesa di ulteriori conferme dall’esperienza clinica al di fuori degli RCT
«I risultati degli studi ORATORIO hanno dimostrato che le IRR erano gli eventi avversi più frequentemente segnalati con ocrelizumab ed erano comunemente da lievi a moderati. La frequenza delle IRR era più alta con la prima dose e diminuita con le successive infusioni» ricapitolano Meyer e colleghi.

«La profilassi riduce la probabilità di IRR e pochi pazienti sono stati sospesi da uno studio a causa delle IRR» sottolineano. «Le IRR sono state gestite efficacemente attraverso la regolazione della velocità di infusione e il trattamento sintomatico».

«Attualmente» concludono gi autori «manca l'esperienza per valutare le IRR con ocrelizumab nella pratica clinica al di fuori degli studi controllati. Tuttavia, dovrebbero accumularsi prove che saranno sempre più istruttive sulla base di una varietà di caratteristiche del paziente, precedenti esperienze di trattamento (per esempio altre terapie anti-CD20) e variazioni della pratica clinica».

Arturo Zenorini

Mayer L, Kappos L, Racke MK, et al. Ocrelizumab infusion experience in patients with relapsing and primary progressive multiple sclerosis: results from the phase 3 randomized OPERA I, OPERA II, and ORATORIO studies. Mult Scler Relat Disord, 2019 Jan 28. doi: 10.1016/j.msard.2019.01.044. [Epub ahead of print]
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