Paralisi periodica ipo e iperkaliemica: attacchi di debolezza muscolare ridotti da diclorfenamide

Nei pazienti affetti da paralisi periodica (PP) ipokaliemica, la diclorfenamide riduce in modo significativo il tasso e la gravitą degli attacchi di debolezza muscolare e migliora la qualitą della vita del paziente. Lo dimostrano i dati di uno studio cardine di Fase III, presentati a Vancouver (Canada) nel corso del meeting annuale dell'American Academy of Neurology (AAN).

Nei pazienti affetti da paralisi periodica (PP) ipokaliemica, la diclorfenamide riduce in modo significativo il tasso e la gravità degli attacchi di debolezza muscolare e migliora la qualità della vita del paziente. Lo dimostrano i dati di uno studio cardine di Fase III, presentati a Vancouver (Canada) nel corso del meeting annuale dell’American Academy of Neurology (AAN).

«Lo stesso tipo di effetto si verifica anche nei pazienti con PP iperkaliemica, ma a causa di un numero inferiore di pazienti, il trial non ha potuto dimostrare la significatività statistica» ha aggiunto James Burge, del MRC Center for Neuromuscular Diseases di Londra (UK), che ha presentato i dati durante una sessione plenaria.

La PP, è stato ricordato, è un canalopatia muscolare che provoca debolezza episodica; l’aspetto più grave è che i pazienti, con il passare del tempo, possono sviluppare una debolezza costante, con impedimento delle attività quotidiane. Si tratta di una patologia molto rara che colpisce circa 1 soggetto su 100.000 individui.

Nel mese di agosto 2015, la Food and Drug Administration (FDA) ha approvato questo farmaco per PP ipokaliemica primaria, primaria, PP iperkaliemica e varianti correlate. Nel nostro Paese diclorfenamide è in Prontuario tra gli inibitori dell’anidrasi carbonica (sostanze che riducono la secrezione di idrogenioni del tubulo prossimale renale), indicata per il trattamento del glaucoma.

Lo strano caso del disegno dello studio cambiato dai pazienti
A Vancouver, in particolare, sono stati riferiti i dati del trial multinazionale di Fase III, randomizzato, in doppio cieco, a gruppi paralleli, controllato con placebo, che ha portato all’approvazione del farmaco.

Lo studio era stato disegnato inizialmente per confrontare diclorfenamide rispetto ad acetazolamide vs placebo, ha detto Burge «ma abbiamo incontrato seri problemi con il reclutamento, soprattutto perché i pazienti che avevano precedentemente assunto diclorfenamide sapevano che è molto efficace, per cui di fatto questo trial è diventato un confronto tra diclorfenamide contro placebo».

Lo studio è stato gestito come due trial paralleli di 9 settimane con lo stesso disegno - uno per i pazienti con PP ipokaliemica (n = 44) e uno per quelli con PP iperkaliemica (n = 21) - ciascuno con un’estensione in aperto di 1 anno, periodo durante il quale tutti i pazienti hanno ricevuto diclorfenamide. L'outcome primario era il numero medio di attacchi settimanali nel corso degli ultimi 8 settimane della fase in doppio cieco, misurati e autoriportati dal paziente.

Significativo effetto del trattamento in entrambe le forme della canalopatia
Nel gruppo PP ipokaliemica c'era un «significativo effetto del trattamento» di diclorfenamide per l'outcome primario. Come accennato, si è colto un simile effetto del trattamento nei pazienti con PP iperkaliemica, ma perché i numeri erano piccoli lo studio era sottodimensionato e non ha raggiunto la significatività statistica per l'endpoint primario, ha ribadito Burge. In cifre, il tasso mediano di attacchi per settimana nella fase in doppio cieco si è attestata, nel gruppo PP ipokaliemica, a 0,3 con diclorfenamide vs 2,4 con placebo (p=0,02) e, nel gruppo PP iperkaliemica, rispettivamente a 0,9 vs 4,8 (p=0,08).

Diclorfenamide ha avuto anche un effetto significativo nel trattamento di diversi endpoint secondari, compresi la durata e la gravità dell'attacco e la qualità della vita, ha sottolineato. Anche il tasso di attacco ponderato per gravità è risultato inferiore con diclorfenamide rispetto al trattamento con placebo (PP ipokaliemica: 0,6 vs 5,7 [P = 0,02]; PP iperkaliemica: 1,0 vs 5,8 [P = 0,03]).

Inoltre, il punteggio complessivo della componente fisica secondo la valutazione Short Form-36 è migliorata nei pazienti con PP ipokaliemica trattati con diclorfenamide rispetto ai loro coetanei trattati con placebo (effetto del trattamento: 7.29; p =0,006).

Da notare che diclorfenamide non ha avuto alcun effetto significativo sulla forza muscolare tra gli attacchi durante la fase in doppio cieco. «Il vantaggio di diclorfenamide su tassi di attacco si è mantenuto nel periodo di estensione in aperto» ha riferito Burge «e anche i pazienti che sono passati da placebo a diclorfenamide hanno assistito a una marcata riduzione della frequenza e della gravità degli attacchi.

Peraltro, con questo farmaco «ci sono effetti negativi, e questo è importante» ha precisato Burge. Il più comune sono le parestesie (47%), ha specificato, ma molti pazienti anche segnalato problemi cognitivi, rallentamento mentale, difficoltà di chiarezza del pensiero». Tuttavia, ha aggiunto, «la maggior parte dei pazienti hanno tollerato molto bene gli effetti collaterali».


American Academy of Neurology (AAN) 2016 Annual Meeting. PL02.001. 2016 April 20.