Le evidenze derivanti da tre differenti studi, i cui risultati sono stati analizzati in un unico articolo pubblicato sull’European Journal of Neurology, dimostrano che la formulazione a lento rilascio (ER) di pramipexolo once-daily, dalla dimostrata efficacia nel trattamento della malattia di Parkinson (PD) in fase sia iniziale che avanzata, mantiene il proprio profilo favorevole di sicurezza ed efficacia anche sul lungo termine.

Il pramipexolo ER è un farmaco di uso consolidato in queste indicazioni. L’approvazione dell’AIFA risale al luglio del 2010. Allora si metteva in evidenza, quale vantaggio principale per il paziente, la riduzione del numero di assunzioni giornaliere di compresse, passando dalle 3 della formulazione a rilascio immediato (IR) alla singola quotidiana dall’ER.

L’attuale analisi di trial di fase IV – coordinato per il Pramipexole ER Studies Group da Robert A. Hauser, del Centro per la Malattia di Parkinson e i disordini del movimento della University of South Florida, a Tampa – aggiunge il dato importante del mantenimento a lungo termine dei risultati positivi. Gli autori, in particolare, fanno riferimento a due studi in doppio cieco per PD in fase iniziale e a uno per PD in fase avanzata, solo in parte simili. Un primo trial in doppio cieco di 33 settimane su pazienti con PD in fase iniziale ha previsto che i pazienti fossero randomizzati a pramipexolo ER unum/die, oppure IR tre volte al giorno o a placebo.

In un altro studio di 11-13 settimane si è valutata la sicurezza e l’efficacia – sempre in soggetti con PD in fase iniziale - di uno switch notturno da pramipexolo IR a ER: a tale scopo, i pazienti senza fluttuazioni con il solo pramipexolo IR o in combinazione con levodopa, sono stati trasferiti in modo randomizzato nella notte al trattamento in doppio cieco con ER o IR. Per l’uso in PD in fase avanzata, le evidenze sono derivate da un trial di 33 settimane in doppio cieco nel quale i soggetti con fluttuazioni motorie trattati con levodopa sono stati randomizzati all’aggiunta di pramipexolo ER, IR o placebo.

Al termine di uno qualunque di questi 3 studi, i partecipanti sono stati invitati ad arruolarsi subito in uno studio di estensione in aperto, uno per il PD in fase iniziale e uno per il PD in fase avanzata. In tutti e 3 gli studi iniziali, i trattamenti in doppio cieco sono stati somministrati 3 volte al giorno: in particolare IR o placebo al mattino, pomeriggio e sera, più un placebo o ER alla dose del mattino (double-dummy). In entrambe le estensioni, il trattamento in aperto era costituito da pramipexolo ER. «Questo rapporto» spiegano Hauser e collaboratori «descrive i risultati delle estensioni».

Nello studio di estensione in PD in fase iniziale, i soggetti che avevano completato il trial da 33 settimane sono stati sottoposti a una riduzione del dosaggio in cieco del pramipexolo o del placebo con una concomitante ottimizzazione della fase ER in aperto (fase transitoria di 6 settimane). Quindi i pazienti sono entrati nella fase di mantenimento di 74 settimane: la durata totale di trattamento pianificata era dunque di 113 settimane. Una struttura analoga è stata seguita per i pazienti con PD avanzata, mentre nel caso dei soggetti con PD in fase iniziale che avevano seguito il trial da 11-13 settimane, la fase di mantenimento in aperto è durata 72 settimane (per un totale di trattamento di 83-85 settimane). Nel corso delle estensioni in aperto, i soggetti hanno assunto ER unum/die fino a 80 settimane, con la possibilità di aggiustamento del dosaggio all’interno di un range compreso tra 0,375 e 4,5 mg.

Su 590 soggetti con PD in fase iniziale che hanno completato uno studio in doppio cieco, 511 sono entrati nell’estensione in aperto, completandola in 408 casi. Gli eventi avversi (AE) riportati con un’incidenza =/>10% sono stati sonnolenza (15,1%), edemi periferici (11,7%), e lombalgia (10,6%). Su 465 pazienti con PD in fase avanzata che hanno completato il relativo studio di doppio cieco, 391 sono entrati nella successiva estensione in aperto, completandola in 329. In questo caso gli AE con incidenza =/>10% sono stati discinesia (27,4%) e sonnolenza (13,6%).

Questi AE – commentano gli autori – sono tipici dei farmaci dopaminergici. In totale, il 9,8% dei partecipanti (88 su 902) ha discontinuato prematuramente lo studio a causa di AE. «Si trattava» precisano gli autori «di tipi di AE compatibili con l’età avanzata, la malattia stessa e i farmaci dopaminergici». Tramite interviste semi-strutturate sono stati identificati disturbi del controllo motorio in 13 soggetti (1,4% di 902).

Nell’ambito delle misure di efficacia a lungo termine di pramipexolo ER, i punteggi Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS) Parti II e III sono rimasti sostanzialmente migliorati dopo 80 settimane di trattamento in aperto nel PD sia in fase iniziale che avanzata, rispetto ai valori basali dei due trial prima dell’avvio della terapia, con scores inferiori (dopo 113 settimane di trattamento con pramipexolo, di cui 33 in doppio cieco e 80 in aperto) di 6,6 e 6,3 punti tra i pazienti con PD precoce trattati, rispettivamente, con ER e IR, e inferiori di 11,5 e 9,1 punti tra i soggetti con PD avanzato in terapia con ER e IR.

«Mettendo a confronto i valori basali dell’estensione in aperto, dopo 72-80 settimane gli score UPDRS sono apparsi immodificati o lievemente peggiorati, come è lecito aspettarsi con il progredire della patologia. In ogni caso i punteggi UPDRS indicano un beneficio sintomatico prolungato»» affermano Hauser e colleghi «testimoniando come pramipexolo rimanga un’importante opzione terapeutica nel PD in fase iniziale e avanzata».

Arturo Zenorini

Hauser RA, Schapira AHV, Barone P, et al. Long-term safety and sustained efficacy of extended-release pramipexole in early and advanced Parkinson's disease. Eur J Neurol, 2014 Feb 4. [Epub ahead of print]
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