Due farmaci sperimentali per la cura della malattia di Parkinson, che avevano dato risultati promettenti negli studi in vitro e su cui si erano riposte grandi speranze, hanno mostrato di causare tossicità polmonare nelle scimmie durante le sperimentazioni su animali. Si trattata di due farmaci anti-LRRK2 o anti-dardarina sviluppati da Genentech, società che fa parte del gruppo Roche.

Le mutazioni del gene LRRK2 hanno attirato l’attenzione dei ricercatori quando, nel 2008,  Sergey Brin, co-fondator di Google Inc, aveva annunciato la presenza nel suo genoma di una di queste mutazioni che sembrava essere associata allo sviluppo della malattia di Parkinson. Brin aveva donato 100 milioni di dollari per sviluppare nuove cure per la malattia.
L’associazione tra le mutazioni del gene LRRK2 e lo sviluppo del Parkinson era già stata scoperta nel 2004. Queste mutazioni sono presenti solamente nel 2-5% dei pazienti affetti da questa malattia, ma rappresentano una delle poche cause conosciute responsabili della patologia. Per questo motivo l’identificazione di molecole in grado di inibire questi mutazioni ha riscosso un notevole interesse da parte delle aziende farmaceutiche.

LRRK2 controlla la proteina ribosomiale s15 (i ribosomi sono i componenti cellulari responsabili della formazione di proteine). Il gene LRRK2 fa parte della classe delle chinasi, un particolare tipo di enzimi che modificano le proteine aggiungendo gruppi fosfato. La mutazione di LRRK2 aumenta l’attività chinasica e induce a una maggiore produzione di proteine, attraverso s15. Quest’accumulo tossico di proteine nelle cellule ne provoca conseguente deterioramento e morte. Il processo porta quindi alla morte delle cellule neuronali all’origine del Parkinson.

Ora, i ricercatori di Genentech hanno scoperto che l’inibizione di LRRK2 porta a un accumulo anomalo di composti in cellule specifiche che svolgono un ruolo chiave in diverse funzioni polmonari, tra cui il riempimento e lo svuotamento dei polmoni durante la respirazione. “Questi composti rimangono intrappolati all’interno delle cellule invece che essere rilasciati nel rivestimento dei polmoni”, spiegano gli esperti che hanno pubblicato la loro ricerca su Science Translational Medicine.

La Michael J. Fox Foundation for Parkinson’s Research aveva donato 10 milioni di dollari l’anno negli ultimi dieci anni per le ricerche sulle mitazioni di LRRK2. “Avevamo riposto grandi speranze in questi farmaci, i risultati di Genentech sono inaspettati, spiega Todd Sherer, CEO della Fondazione.

Oltre ai danni a livello polmonare, i ricercatori hanno osservato effetti di tossicità epatica nei topi ingegnerizzati per non produrre la proteina LRRK2. Questi effetti non sono stati osservati nelle scimmie ma è possibile che si manifestino nel lungo periodo.

Nonostante questi risultati, Genentech e la Michael J. Fox Foundation stanno continuando le ricerche sulle mutazioni di LRRK2. Attualmente anche Pfizer e Merck stanno sviluppando farmaci diretti contro queste mutazioni e la Fondazione ha intensione di discutere con le tre società farmaceutiche sugli sviluppi futuri di queste ricerche.