Parkinson, identificato un biomarker urinario di rischio di malattia potenzialmente utile in clinica

I livelli di un gruppo di marcatori urinari sono correlati alla mutazione del gene della funzione di guadagno di chinasi di LRRK2 G2019S, coinvolto nella funzione endosomiale e causa comune della malattia di Parkinson (PD) ereditaria dominante. Lo dimostra un nuovo studio presentato a Nizza, durante l'International Congress of Parkinson's Disease and Movement Disorders 2019.

I livelli di un gruppo di marcatori urinari sono correlati alla mutazione del gene della funzione di guadagno di chinasi di LRRK2 G2019S, coinvolto nella funzione endosomiale e causa comune della malattia di Parkinson (PD) ereditaria dominante. Lo dimostra un nuovo studio presentato a Nizza, durante l’International Congress of Parkinson's Disease and Movement Disorders 2019.

I marcatori sono isoforme del lipide bis-(monoacilglicerolo)-fosfato (BMP) – noto anche come acido lisobisfosfatifico o LBPA - e di queste una correlata al declino cognitivo tra i portatori della mutazione LRRK2 ma senza PD.

Si tratta di sostanze di accumulo endosomiale che vengono secrete tramite meccanismi omeostatici non fisiologici sottoforma di esosomi atipici che diventano così marker di disturbi neurodegenerativi.

In particolare, i BMP sono lipidi localizzati nelle membrane interne degli endosomi ‘tardivi’ e in particolare nei lisosomi. L'elevazione del BMP può dunque essere un biomarcatore di disfunzione lisosomiale.

Da una mutazione genetica “firma” di malattia a un analita di facile rilevazione

«I livelli di BMP sono altamente correlati con lo stato di mutazione LRRK2, che è significativamente elevato nei portatori di LRRK2 rispetto ai non portatori» ha riferito Roy Alcalay, della Columbia University di New York.

«È interessante notare che, almeno per alcune delle sue isoforme, il BMP è ancora più elevato nei pazienti LRRK2 con Parkinson rispetto ai pazienti LRRK2 senza Parkinson» ha detto.

Lo studio ha utilizzato campioni di biobanche di 80 partecipanti che facevano parte del LRRK2 Cohort Consortium (LCC), abbinati per frequenza per lo studio in base a genere, durata della malattia ed età di insorgenza. I partecipanti includevano:

• 20 pazienti con PD con mutazione LRRK2 G2019S (PD+ LRRK2+);
• 20 pazienti con malattia idiopatica senza mutazione (PD+ LRRK2-);
• 20 portatori di mutazione senza manifestazioni di PD (PD- LRRK2+);
• 20 soggetti sani senza mutazione (PD- LRRK2-).

In questi campioni sono stati misurati 54 lipidi bioattivi, incluso il BMP. Una seconda coorte da biobanca , la coorte della Columbia University Irving Medical Center (CUIMC), comprendeva dati clinici e genetici, tra cui misure motorie e cognitive, provenienti da 116 individui in un unico sito.

Questi campioni sono stati analizzati per i livelli di BMP. Poiché i dati BMP erano comparabili in entrambi i set, i dati sono stati combinati e tutti i valori sono stati normalizzati per i livelli di creatinina.

Per i quattro analiti di BMP misurati nelle urine i, sono stati rilevati livelli più elevati nei campioni dei partecipanti portatori della mutazione LRRK2 G2019S e, tra questi, i livelli più alti erano nei campioni dei partecipanti positivi al PD. Ma anche per i campioni PD-negativi, i livelli di BMP erano più alti nei campioni dei partecipanti portatori della mutazione.

Associazioni con indicatori di gravità di patologia

I ricercatori hanno testato l'associazione di due indicatori di gravità della malattia, il “Montreal Cognitive Assessment” (MoCA) e la “Unified Parkinson's Disease Rating Scale-III” (UPDRS-III), con livelli di isoforme BMP in modelli di regressione lineare.

«Quando sono stati considerati i pazienti LRRK2 senza PD, per almeno una delle isoforme, la “22:6”, i livelli più alti sono stati associati a prestazioni MoCA più scarse. Quindi abbiamo dedotto che forse i livelli di BMP LRRK2 potessero essere correlati con la gravità della malattia» ha detto Alcalay.

Se aggiustati per età, genere, durata della malattia, anni di istruzione e stato di LRRK2, i livelli normalizzati totali di 22:6-BMP e i livelli normalizzati 2,2’ di 22:6-BMP erano significativamente associati ai punteggi MoCA (P = 0,0461 e P = 0,0104, rispettivamente). Nessuno dei due livelli di isoforme era significativamente associato ai punteggi UPDRS-III.

I possibili impieghi in clinica e nella ricerca

Alcalay ha specificato che non si possono usare i livelli di BMP «per dire se qualcuno è portatore di LRRK2 oppure no o se hanno o meno il PD» ma che, se correlato con altri biomarcatori, il BMP potrebbe essere utile come " target da ingaggio" negli studi farmacologici sul PD «per vedere se il farmaco riduce effettivamente l'attività di LRRK2 nelle persone che hanno partecipato a studi di LRRK2».

Inoltre, ha suggerito che, in base ai campioni longitudinali, i livelli di BMP potrebbero essere usati come biomarcatore di gravità di malattia nei portatori di mutazione LRRK2.

Alcalay ha affermato di aver esaminato non solo la mutazione G2019S in LRRK2 ma anche i portatori di mutazione del gene GBA, un altro fattore di rischio per il PD. Poiché il numero di portatori di mutazione GBA nello studio era piccolo, però, non sono stati riportati i loro livelli di BMP che peraltro sembravano essere diminuiti in questi pazienti.

Il relatore ha affermato che i livelli di BMP potrebbero essere utili in due modi diversi. Il primo consiste nell’indirizzare la terapia.

In secondo luogo, se una terapia funzionasse in pazienti con una mutazione LRRK2, si potrebbe indagare se fosse efficace in pazienti con PD senza mutazioni LRRK2 ma livelli elevati di BMP. Il razionale? Il pathway LRRK2 potrebbe essere attivato in modi diversi e quindi rendere tali pazienti buoni candidati per terapie dirette a LRRK2.

Alcalay ha poi detto che attualmente non c'è risposta alla “grande domanda” se il BMP è solo un marker di disfunzione lisosomiale o se la disfunzione fa parte della fisiopatologia del PD.

«Non sappiamo davvero perché il BMP sia elevato nei portatori di mutazione LRRK2 o perché diminuisca con gli inibitori LRRK2 e penso che ci sia altro da imparare sulla biologia di questi fenomeni». Studi più meccanicistici, a partire da modelli animali, dovrebbero far luce sulla risposta, ha aggiunto.

È stato fatto notare che, se il BMP si conferma effettivamente correlato alla malattia, il vantaggio principale consisterebbe nel poterlo misurare nelle urine, procedura molto più agevole dell’eseguire una puntura lombare.

Ulteriore passo verso la medicina di precisione

Il co-autore principale Michael Schwarzschild, del Massachusetts General Hospital di Boston, ha affermato che lo studio riflette «alcuni degli sviluppi più interessanti verso la medicina di precisione, in particolare le terapie mirate ai geni per la modifica della malattia e del PD, con focalizzazione specifica su LRRK2 e GBA».

I biomarcatori fanno parte degli strumenti che «ci aiuteranno a comprendere meglio i target e le popolazioni di pazienti, e come trovarli e come seguirli».

Allo stesso modo, ha affermato che se i livelli di BMP sono un riflesso del PD e se esiste un farmaco progettato per compensarlo, il biomarcatore potrebbe essere una misura semplice e accessibile che faciliterà gli studi.


International Congress of Parkinson's Disease and Movement Disorders 2019. Abstract #553. Presented September 23, 2019.