Parkinson, il microbiota può interferire con la disponibilità di levo-dopa. Scoperta olandese

In uno studio pubblicato il 18 gennaio sulla rivista Nature Communications, gli scienziati dell'Università di Groningen, situata nel nord dei Paesi Bassi, hanno dimostrato che i batteri intestinali possono metabolizzare la levodopa in dopamina. Poiché la dopamina non può attraversare la barriera emato-encefalica, questo rende il farmaco meno efficace - anche in presenza di inibitori che dovrebbero impedire la conversione della levodopa.

Nell'immagine, utilizzata per gentile concessione di S. El Aidy, University of Groningen si vede come nella porzione di sinistra, in presenza di elevati livelli di decarbossilasi batterica (tyrosine decarboxylase o TDC) i livelli assorbiti di levo dopa diminuiscono.


Dall’inizio degli anni ’70, i pazienti con malattia di Parkinson sono trattati con la levodopa, che viene convertita in dopamina, un neurotrasmettitore che viene a mancare in chi soffre di questa patologia.

In uno studio pubblicato il 18 gennaio sulla rivista Nature Communications, gli scienziati dell'Università di Groningen, situata nel nord dei Paesi Bassi, hanno dimostrato che i batteri intestinali possono metabolizzare la levodopa in dopamina. Poiché la dopamina non può attraversare la barriera emato-encefalica, questo rende il farmaco meno efficace - anche in presenza di inibitori che dovrebbero impedire la conversione della levodopa.

“E' ben stabilito che i batteri intestinali possono colpire il cervello", spiega il professor Sahar El Aidy, microbiologo e ricercatore principale dello studio. C'è un dialogo chimico continuo tra i batteri intestinali e il cervello, il cosiddetto asse intestino-cervello".

El Aidy e il suo team hanno studiato la capacità del microbiota intestinale di influenzare la biodisponibilità della levodopa, il farmaco che ancora oggi ha un ruolo chiave nel trattamento del morbo di Parkinson.

Barriera emato-encefalica
Il farmaco viene di solito assunto per via orale e la levodopa viene assorbita nell'intestino tenue e poi trasportata attraverso il flusso sanguigno fino al cervello. Tuttavia, gli enzimi decarbossilasi possono convertire la levodopa in dopamina. A differenza della levodopa, la dopamina non può attraversare la barriera emato-encefalica, per cui ai pazienti viene somministrato anche un inibitore della decarbossilasi. “Ma i livelli di levodopa che raggiungeranno il cervello variano fortemente tra i pazienti affetti da malattia di Parkinson, e ci siamo chiesti se il microbiota intestinali giocasse un ruolo in questa differenza", dice El Aidy.

In campioni batterici provenienti dall'intestino tenue dei ratti, lo studente di dottorato Sebastiaan van Kessel ha trovato attività dell'enzima tirosina decarbossilasi, che normalmente converte la tirosina in tiramina, ma si è visto che può anche convertire la levodopa in dopamina. Abbiamo quindi determinato che la fonte di questa decarbossilasi era il batterio Enterococcus. I ricercatori hanno anche dimostrato che la conversione della levodopa non è inibita da un'alta concentrazione dell'aminoacido tirosina, il substrato principale dell'enzima batterico tirosina decarbossilasi.

Biodisponibilità
Poiché ai pazienti affetti da Parkinson viene somministrato un inibitore della decarbossilasi, il passo successivo è stato quello di testare l'effetto di diversi inibitori umani della decarbossilasi sull'enzima batterico. Si è scoperto che, per esempio, la carbidopa è oltre 10mila volte più potente nell'inibire la decarbossilasi umana", dice El Aidy.

Questi risultati hanno portato il team a ipotizzare che la presenza di tirosina decarbossilasi batterica ridurrebbe la biodisponibilità della levodopa nei pazienti affetti da Parkinson. Per confermare questo, hanno testato campioni di feci da pazienti che erano trattati con una dose normale o elevata di levodopa. L'abbondanza relativa del gene batterico codificante per la decarbossilasi tirosina era correlata alla necessità di una dose più elevata del farmaco. Poiché si trattava di campioni di feci, e la levodopa viene assorbita nell'intestino tenue, questa non era ancora una prova certa. Tuttavia, abbiamo confermato la nostra osservazione mostrando che la maggiore abbondanza di enzimi batterici nell'intestino tenue dei ratti ha ridotto i livelli di levodopa nel sangue", spiega El Aidy.

Un circolo vizioso
Un altro importante risultato dello studio è la correlazione positiva tra la durata della malattia e i livelli di tirosina decarbossilasi batterica. Alcuni pazienti affetti dal morbo di Parkinson sviluppano una crescita eccessiva di batteri dell'intestino tenue, compresi gli enterococchi, a causa della frequente assunzione di inibitori di pompa protonica, che usano per trattare i sintomi gastrointestinali associati alla malattia. Complessivamente, questi fattori provocano un circolo vizioso che porta ad un aumento del fabbisogno di dosaggio degli inibitori della levodopa/decarbossilasi in un sottogruppo di pazienti.

El Aidy conclude che la presenza dell'enzima batterico tirosina decarbossilasi può spiegare perché alcuni pazienti hanno bisogno di dosaggi più frequenti di levodopa per trattare le loro fluttuazioni motorie. “Questo è considerato un problema per i pazienti affetti dal morbo di Parkinson, perché una dose più elevata porterà alla discinesia, uno dei principali effetti collaterali del trattamento con la levodopa".

Sebastiaan van Kessel, Alexandra Frye, Ahmed El-Gendy, Maria Castejon, Ali Keshavarzian, Gertjan van Dijk and Sahar El Aidy: Gut bacterial tyrosine decarboxylases restrict levels of levodopa in the treatment of Parkinson's disease. Nature Communications, 18 January 2019