Parkinson, l'uso della levodopa non influisce sulla progressione. Dati rassicuranti per l'inizio del trattamento

L'uso della levodopa nella malattia di Parkinson (PD) in fase iniziale non ha alcun effetto modificante la malattia, né benefico né dannoso, secondo un nuovo studio pubblicato sul "New England Journal of Medicine".

L'uso della levodopa nella malattia di Parkinson (PD) in fase iniziale non ha alcun effetto modificante la malattia, né benefico né dannoso, secondo un nuovo studio pubblicato sul “New England Journal of Medicine”.

«Non si è riscontrata alcuna differenza nei sintomi del PD o negli effetti collaterali della levodopa a 80 settimane in quei pazienti che hanno iniziato a prendere il farmaco alla settimana 1 e quelli che hanno iniziato alla settimana 40» specificano gli autori, coordinati da Rob de Bie, del Dipartimento di Neurologia dell’Università di Amsterdam (Olanda).

«Questo suggerisce che la levodopa non ha alcun effetto sulla progressione della malattia - sia positivo che negativo» ribadiscono gli studiosi, i quali spiegano che i pazienti e i medici possono essere riluttanti a iniziare la terapia con levodopa per il timore che l'uso prolungato possa essere associato a una più rapida progressione della malattia, a una riduzione dell'efficacia o a un aumento degli effetti collaterali.

«Ma i nostri dati ci danno la sicurezza che la levodopa non aumenta la progressione della malattia» riprendono gli autori. «Questo dovrebbe avere un grande impatto sulla pratica clinica» aggiungono. «I pazienti possono ora iniziare a prendere la levodopa con fiducia ogni volta che hanno bisogno di controllare i sintomi senza la preoccupazione che possa avere un effetto negativo».

«La malattia progredirà ancora, e la levodopa potrebbe dover essere usata più frequentemente, ma questo non sembra essere collegato all'uso passato del farmaco» precisano.

Studi precedenti con esiti conflittuali
In un editoriale di accompagnamento, Susan Bressman e Rachel Saunders-Pullman, dell’Icahn School of Medicine a Mount Sinai di New York, affermano che questo trial supporta l’attuale pratica clinica.

«Non ci sono prove che l'inizio precoce della levodopa rallenti la progressione della malattia. D'altra parte, non vi è alcun motivo per ritardare la terapia quando è clinicamente indicato» scrivono. «I risultati della presente sperimentazione, presi insieme a quelli di altri studi, supportano un trattamento che sia guidato dalla necessità clinica e che utilizzi la dose più bassa che fornisca un effetto clinico soddisfacente».

Nel loro articolo, ricordano i commentatori, de Bie e colleghi spiegano che la levodopa è il trattamento principale per il PD ma che i medici possono ritardare l'inizio del trattamento per varie ragioni, inclusa la preoccupazione per l'induzione di discinesie.

Tuttavia, quasi tutti i pazienti ricevono infine la levodopa per controllare i sintomi motori. Bressman e Saunders-Pullman fanno notare che uno studio precedente aveva fornito risultati misti circa l'effetto della levodopa sulla progressione della malattia.

Si tratta dello studio ELLDOPA che aveva confrontato la levodopa con il placebo per 40 settimane. I pazienti che avevano ricevuto il farmaco presentavano meno sintomi a 2 settimane dopo l'interruzione del trattamento rispetto a quelli che avevano ricevuto il placebo, suggerendo che la levodopa può rallentare la progressione del PD o avere un effetto prolungato sui sintomi.

Tuttavia, i dati di neuroimaging di quel trial suggerivano che la levodopa avesse un effetto dannoso di accelerazione della perdita dei terminali dei neuroni dopaminergici o che avesse modificato il trasportatore striatale della dopamina.

Il particolare disegno del trial LEAP
I ricercatori guidati da de Bie hanno suggerito che un modo per distinguere un possibile effetto modificante della levodopa da un effetto sui sintomi sarebbe stato quello di condurre uno studio con inizio ritardato. Nella prima fase, i pazienti avrebbero ricevuto il farmaco attivo o il placebo. Una differenza tra i gruppi alla fine di questa fase può essere il risultato di un effetto sui sintomi, oppure un effetto modificante la malattia, o entrambi.

Durante la seconda fase, entrambi i gruppi avrebbero ricevuto il farmaco attivo e si sarebbe potuto presumere che le differenze persistenti tra i gruppi alla fine di questa fase fossero il risultato di un effetto modificante la malattia, poiché gli effetti del farmaco sui sintomi in quel momento sarebbero stati gli stessi in entrambi i gruppi.

Lo studio attuale, noto come LEAP, aveva questo tipo di disegno. Nel trial, 445 pazienti con PD in fase iniziale sono stati assegnati in modo casuale a ricevere o levodopa (100 mg) più carbidopa (25 mg) tre volte al giorno per 80 settimane (gruppo a inizio precoce) o placebo per 40 settimane, seguito da levodopa/carbidopa per 40 settimane (gruppo a inizio ritardato).

I risultati ottenuti
I punteggi medi UPDRS (Unified Parkinson's Disease Rating Scale) al basale erano 28,1 nel gruppo a inizio precoce e 29,3 nel gruppo a inizio ritardato. La variazione del punteggio UPDRS dal basale alla settimana 80 è stata di -1,0 punti nel gruppo a inizio precoce e -2,0 nel gruppo a inizio ritardato, una differenza non significativa, che secondo gli autori indica che la levodopa non ha avuto effetti di modificazione della malattia.

Gli outcome secondari hanno supportato questa conclusione. I tassi di progressione nella seconda fase della sperimentazione non hanno mostrato alcun beneficio per il gruppo a inizio precoce. Inoltre, non sono state osservate differenze significative tra i gruppi rispetto ai tassi di discinesia e fluttuazioni correlate alla levodopa, il che suggerisce – secondo gli autori - che i pazienti nel gruppo a inizio precoce non sono stati influenzati negativamente dalla loro maggiore esposizione alla levodopa.

Se le dosi più alte del farmaco, i periodi di somministrazione più lunghi o l'inizio del farmaco negli stadi successivi della malattia possano alterare il decorso del PD sarà oggetto di valutazione nelle sperimentazioni future, affermano gli autori.

Limiti rilevati nell’editoriale
Nel loro editoriale, Bressman e Saunders-Pullman sottolineano che il 39% dei pazienti inizialmente assegnati a ricevere placebo nello studio ha effettivamente iniziato a prendere la levodopa nella prima fase a causa della necessità di sollievo dai sintomi.

Sebbene i risultati di un'analisi per protocol che includeva solo i pazienti che hanno completato il trattamento originariamente assegnato fossero simili ai risultati dell'analisi intention-to-treat, lo studio probabilmente non è stato sufficientemente potenziato per consentire conclusioni definitive, sostengono.

A.Z.

Verschuur CVM, Suwijn SR, Boel JA, et al. Randomized Delayed-Start Trial of Levodopa in Parkinson's Disease. N Engl J Med, 2019;380(4):315-324. doi: 10.1056/NEJMoa1809983.
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Bressman S, Saunders-Pullman R. When to Start Levodopa Therapy for Parkinson's Disease. N Engl J Med, 2019;380(4):389-390. doi: 10.1056/NEJMe1814611.
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