Parkinson, MoAb mirato all'alfa-sinucleina aggregata sicuro in fase Ib. Al via la fase II

Un agente biologico sperimentale è apparso sicuro e ben tollerato e ha portato a marcate riduzioni di alfa-sinucleina nel siero ei pazienti affetti da malattia di Parkinson (PD). È il risultato di uno studio clinico di fase Ib, pubblicato online su "JAMA Neurology".

Un agente biologico sperimentale è apparso sicuro e ben tollerato e ha portato a marcate riduzioni di alfa-sinucleina nel siero ei pazienti affetti da malattia di Parkinson (PD). È il risultato di uno studio clinico di fase Ib, pubblicato online su “JAMA Neurology”.

Tutti i livelli di dose di PRX002/RG7935, un anticorpo monoclonale mirato all’alfa-sinucleina aggregata, hanno raggiunto l'obiettivo primario dello studio di sicurezza e tollerabilità in pazienti con PD idiopatica da lieve a moderata, riportano gli autori, guidati da Joseph Jankovic, del Baylor College of Medicine di Houston.

Dosi singole e multiple del farmaco hanno prodotto «un forte legame di alfa-sinucleina periferica e aumenti dose-dipendenti di PRX002 nel liquido cerebrospinale, raggiungendo concentrazioni di liquido cerebrospinale che potrebbero essere in grado di coinvolgere l'alfa-sinucleina aggregata extracellulare nel cervello» scrivono.

Netta riduzione del target nel liquor
Questa è la prima dimostrazione di un'immunoterapia con anticorpi anti-alfa-sinucleina in pazienti con PD, sottolineano i ricercatori. «Un robusto coinvolgimento dei target ha portato a una riduzione media fino al 97% dei livelli sierici di alfa-sinucleina libera».

La proteina alfa-sinucleina aggregata nel sistema nervoso centrale e periferico è associata patologicamente al PD, ma i meccanismi alla base della tossicità dell'alfa-sinucleina sono sconosciuti. PRX002 è un anticorpo monoclonale umanizzato progettato per colpire forme aggregate di alfa-sinucleina, inibendo il trasferimento da neurone a neurone di presunte forme patogene di alfa-sinucleina e rallentando potenzialmente la progressione della malattia.

Una precedente singolo di fase I a dosaggio singolo crescente in adulti sani aveva mostrato che PRX002 era sicuro e ben tollerato fino a 30 mg/kg e aveva portato a riduzioni dose-dipendenti della alfa-sinucleina libera nel siero. Nell’attuale studio di fase Ib con dose ascendente multipla, i ricercatori hanno valutato la sicurezza e la tollerabilità di PRX002 a dosi fino a 60 mg/kg in pazienti con PD.

Per questo studio, il team ha valutato pazienti di età compresa tra 40 e 80 con PD idiopatica da lieve a moderata (stadi 1-3 di Hoehn e Yahr) in otto centri di studio statunitensi da luglio 2014 a settembre 2016. I pazienti sono stati assegnati in modo casuale a un placebo o a tre infusioni endovenose di PRX002 a dosi di 0,3, 1, 3, 10, 30 o 60 mg/kg ogni 4 settimane per un periodo di 24 settimane.

Hanno partecipato in totale 80 pazienti; la maggior parte erano maschi (80%) e bianchi (97,5%) e la loro età mediana era di 58 anni. PRX002 è apparso sicuro e ben tollerato senza seri o gravi eventi avversi emergenti dal trattamento correlati al farmaco.

Non sono stati rilevati anticorpi antifarmaco e i livelli sierici di PRX002 sono aumentati in modo approssimativamente proporzionale alla dose, con un'emivita media di eliminazione terminale simile per tutte le dosi a 10,2 giorni.

Si sono verificate rapide riduzioni medie dose- e tempo-dipendenti rispetto al basale nei livelli sierici di alfa-sinucleina libera fino al 97% dopo una singola infusione alla dose più elevata, con riduzioni analoghe dopo due ulteriori infusioni. La concentrazione media del liquido cerebrospinale PRX002 è aumentata con la dose di PRX002 ed è stata di circa lo 0,3% rispetto al siero in tutte le coorti di dose.

Il PRX002 non ha portato ad alcun cambiamento nella progressione della malattia, ma «ciò richiederà uno studio a lungo termine» sostengono i ricercatori. «Lo studio PASADENA di Fase II a 2 anni può fornire un’indicazione».

Necessari biomarcatori delle forme prodromiche, secondo l’editoriale
Ma poiché PRX002 passa alle prove di efficacia, «il progresso all'interno del campo scientifico di base della sinucleina deve seguire l'esempio» hanno scritto Malu Tansey, della Emory University School of Medicine di Atlanta, e coautori in un editoriale di commento. La logica di questo processo, e altri simili, si basa su una ricerca preclinica molto dibattuta, come hanno osservato Tansey e colleghi.

«L'intera premessa dell'attuale sperimentazione clinica PRX002 si basa sulla nozione che l'alfa-sinucleina extracellulare o aggregata è capace di trasmissione da cellula a cellula e quindi in grado di propagare il processo patologico e la conseguente neurodegenerazione. Questo fenomeno è documentato che avvenga in sistemi modello, ma se ciò avvenga nell’uomo, a nostra conoscenza, è completamente sconosciuto al momento».

Le poche prove cliniche che dimostrano direttamente questa ipotesi da prioni di PD esiste, ha aggiunto l'editoriale. «La domanda rimane: fino a che punto questo processo riflette il ruolo della alfa-sinucleina nei meccanismi causali della malattia di Parkinson?»

Se PRX002 si dimostra efficace e sicuro a lungo termine, qualsiasi paziente con PD precoce potrebbe essere un candidato al trattamento. «In futuro, una volta che avremo sviluppato biomarcatori specifici e sensibili della PD prodromica, potremmo potenzialmente trattare in modo mirato quegli individui pre-sintomatici - per esempio, quelli con disturbo del sonno REM o perdita dell'olfatto - che sono ad alto rischio di sviluppare PD»

A.Z.

Riferimento bibliografico:
1) Jankovic J, Goodman I, Safirstein B, et al. Safety and Tolerability of Multiple Ascending Doses of PRX002/RG7935, an Anti-alfa-Synuclein Monoclonal Antibody, in Patients With Parkinson Disease: A Randomized Clinical Trial. JAMA Neurol, 2018 Jun 18. doi: 10.1001/jamaneurol.2018.1487. [Epub ahead of print]
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2) Manfredsson FP, Tansey MG, Golde TE. Challenges in Passive Immunization Strategies to Treat Parkinson Disease. JAMA Neurol, 2018 Jun 18. doi: 10.1001/jamaneurol.2018.0346. [Epub ahead of print]
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