Parkinson, ora l'apomorfina per ridurre il tempo off ha l'imprimatur dell'evidence-based medicine

I benefici nella malattia di Parkinson (PD) dell'apomorfina, molecola ad azione dopamino-agonista, sono stati finalmente confermati grazie ai risultati del primo trial randomizzato controllato sul farmaco per questa indicazione, lo studio TOLEDO, pubblicato su "Lancet Neurology". Va fatto peraltro notare che l'apomorfina Ŕ in uso giÓ da molto tempo nel trattamento della patologia neurodegenerativa, soprattutto in Europa.

I benefici nella malattia di Parkinson (PD) dell'apomorfina, molecola ad azione dopamino-agonista, sono stati finalmente confermati grazie ai risultati del primo trial randomizzato controllato sul farmaco per questa indicazione, lo studio TOLEDO, pubblicato su “Lancet Neurology”. Va fatto peraltro notare che l'apomorfina è in uso già da molto tempo nel trattamento della patologia neurodegenerativa, soprattutto in Europa.

Il trial ha dimostrato che l'infusione di apomorfina per via sottocutanea «ha effetti clinici benefici nei pazienti con PD sulle fluttuazioni motorie che persistono nonostante l'ottimizzazione dell’impiego di farmaci orali o transdermici».  Sono queste le conclusioni degli autori, guidati da Regina Katzenschlager, del Dipartimento di Neurologia e dell’Istituto Karl Landsteiner per i Disordini Neuroimmunologici e Neurodegenerativi, presso il Donauspital (Ospedale Danubio – Centro di Medicina Sociale Est) di Vienna.

«Inoltre», aggiungono i ricercatori, «la somministrazione sottocutanea continua di apomorfina potrebbe consentire di ridurre la dose e il numero di dosi di farmaci antiparkinsoniani a breve durata d'azione». I risultati dello studio TOLEDO erano stati presentati e riportati per la prima volta nel corso del meeting annuale dell'American Academy of Neurology 2017, a Boston (leggi).

La strana storia di un farmaco molto usato ma senza prove ufficiali di efficacia
Katzenschlager e colleghi ricordano che l'apomorfina è stata autorizzata per la prima volta nel Regno Unito per il trattamento del PD nel 1993 sulla base dei risultati di uno studio in aperto che aveva dimostrato come l'apomorfina abbia un'efficacia antiparkinsoniana equivalente a quella della levodopa (L-dopa) e sostengono che questo rimane l'unico farmaco disponibile con la stessa efficacia sintomatica della L-dopa.

Come accennato, inoltre, si ribadisce che l'infusione di apomorfina sottocutanea è autorizzata per gravi fluttuazioni motorie e viene rimborsata da diversi sistemi sanitari in tutto il mondo (incluso il nostro SSN).

Gli autori ricordano ancora che nel PD in fase più avanzata i pazienti possono sperimentare lunghi e fastidiosi periodi di immobilità e i tentativi di controllare le fluttuazioni con farmaci per via orale possono portare alla disattivazione della discinesia.

Le complicanze motorie persistenti possono essere gestite tramite stimolazione cerebrale profonda (DBS, Deep Brain Stimulation) o somministrazione continua di farmaci dopaminergici mediante infusione sottocutanea di apomorfina o infusione intestinale di gel di L-dopa/carbidopa. Mentre prove di alto livello supportano l'efficacia della DBS e del gel di L-dopa/carbidopa, entrambi i trattamenti sono invasivi e associati a determinati rischi, rilevano gli autori.

Sebbene numerosi studi non controllati abbiano dimostrato l'efficacia dell'apomorfina nel ridurre il tempo "off" quando i farmaci assunti dal paziente non funzionano in modo ottimale e i sintomi parkinsoniani si ripresentano, e nonostante la maggior parte di tali studi abbia anche dimostrato un miglioramento delle discinesie con riduzioni concomitanti delle dosi di L-dopa orale, i ricercatori sottolineano che il farmaco non era mai stato testato in uno studio controllato randomizzato. Questo, sostengono, costituiva «un importante punto debole nella base di prove formali per questa opzione di trattamento».

Lo studio TOLEDO

1) Il disegno del trial e l’endpoint primario
Per tale motivo Katzenschlager e colleghi hanno condotto lo studio TOLEDO [1], in cui 107 pazienti con PD che avevano fluttuazioni motorie non adeguatamente controllate dal trattamento medico sono stati assegnati in modo randomizzato a ricevere da 3 a 8 mg/h di apomorfina o infusione di soluzione salina con placebo durante le ore di veglia (16 ore al giorno) per 12 settimane.

Dopo aver completato la fase in doppio cieco di 12 settimane, i pazienti potevano entrare nella fase in aperto di 52 settimane dello studio, durante la quale tutti i pazienti ricevevano l'infusione di apomorfina. L'endpoint primario di efficacia era il cambiamento assoluto nel tempo “off” (derivato dai diari del paziente), valutato a partire dalla visita al basale fino alla dodicesima settimana.

2) I risultati in termini di efficacia e sicurezza
I risultati hanno mostrato che il tempo “off” (che era in media di circa 6 ore al giorno al basale) si era ridotto in media di 0,58 ore al giorno nel gruppo placebo contro le 2,47 ore nel gruppo apomorfina, evidenziando una differenza statisticamente significativa (P = 0,0025).

L'apomorfina è risultata ben tollerata senza segnali di sicurezza inaspettati, sebbene 6 pazienti del gruppo apomorfina si siano ritirati dallo studio a causa di eventi avversi correlati al trattamento.

3) Le implicazioni ai fini della pratica clinica
«Il nostro studio aveva l’obiettivo di riflettere la pratica clinica attuale, comprese le differenze regionali, e di rappresentare in modo fedele la popolazione di pazienti con PD ai quali viene abitualmente proposto questo trattamento» scrivono i ricercatori.

I risultati forniscono prove di alto livello che l'infusione di apomorfina porta a un pronunciato miglioramento del tempo “off”, che è associato a un aumento di tempo in buone condizioni, clinicamente significativo dal punto di vista del paziente.

«Speriamo che le linee guida di trattamento saranno riviste per guidare i medici nel processo decisionale terapeutico e che l'infusione di apomorfina possa essere offerta e rimborsata più ampiamente come un'opzione di trattamento efficace» affermano gli autori.

Questi ultimi aggiungono che, sebbene non siano stati ancora effettuati studi comparativi randomizzati con apomorfina rispetto al gel di L-dopa/carbidopa, «i due trattamenti infusionali hanno simili dimensioni di effetto ma che l'infusione di apomorfina è facilmente reversibile e meno invasiva rispetto a quella del gel di L-dopa/carbidopa che richiede l'inserimento di un tubo gastrico».

Katzenschlager e colleghi sottolineano infine che, mentre la maggior parte degli arruolati ha iniziato il trattamento come degenti, era anche possibile un inizio ambulatoriale del trattamento «il quale, a seconda del sistema sanitario e delle circostanze, potrebbe voler dire maggiore convenienza per i pazienti e gli operatori sanitari e una ridotta necessità di uso di risorse per i pazienti ricoverati».

Opzione da considerare prima delle terapie invasive
Lo studio TOLEDO dovrebbe aiutare i medici a prendere decisioni sulla gestione dei pazienti con PD avanzata, in particolare quando stanno considerando il ricorso alla DBS o all’infusione intestinale di gel di L-dopa/carbidopa. È quanto afferma, in un editoriale di commento [2], Peter A. LeWitt, dell’Henry Ford Hospital di Detroit.

«In considerazione della sua efficacia e del profilo di sicurezza, l'infusione di apomorfina dovrebbe essere presa in considerazione prima di intraprendere altre terapie invasive» ribadisce. Tuttavia, fa notare, questo studio evidenzia che - nonostante il trattamento con apomorfina, alte dosi di levodopa e altri farmaci aggiuntivi - molti pazienti continuano a essere gravati da notevoli fluttuazioni giornaliere.

«Un'ultima domanda alla quale questo studio non ha dato risposta è l'efficacia della monoterapia con apomorfina, che è stata precedentemente testata in pochi studi» osserva infine LeWitt. «In futuro la ricerca potrebbe indagare su tale quesito e su quale eventuale beneficio sia offerto dal trattamento concomitante con L-dopa».

A.Z.

Riferimenti bibliografici:
1) Katzenschlager R, Poewe W, Rascol O, et al. Apomorphine subcutaneous infusion in patients with Parkinson's disease with persistent motor fluctuations (TOLEDO): a multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled trial. Lancet Neurol, 2018 Sep;17(9):749-759. doi: 10.1016/S1474-4422(18)30239-4.
leggi

2) LeWitt PA. At last, a randomised controlled trial of apomorphine infusion. Lancet Neurol, 2018 Sep;17(9):732-733. doi: 10.1016/S1474-4422(18)30284-9.
leggi