I risultati completi di TEMPO-2, studio di fase 3 dedicato all’impiego di tavapadon nella malattia di Parkinson in fase iniziale, confermano che il farmaco migliora significativamente i sintomi motori e le attività della vita quotidiana rispetto al placebo.

Sviluppato da AbbVie, tavapadon è un agonista dopaminergico orale selettivo e parziale dei recettori D1/D5, somministrato una volta al giorno e ancora in fase di valutazione regolatoria. I risultati principali dello studio erano stati anticipati dall’azienda nel dicembre 2024 e sono ora stati pubblicati su The Lancet Neurology.

I dati contribuiscono al dossier presentato alla Food and Drug Administration statunitense per la valutazione regolatoria del farmaco.

Uno studio internazionale su 304 pazienti
TEMPO-2 (NCT04223193) è uno studio di fase 3 randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, condotto in 75 centri, ospedalieri, accademici e territoriali, distribuiti in 13 Paesi.

Lo studio ha arruolato 304 adulti di età compresa tra 40 e 80 anni con malattia di Parkinson in fase iniziale, definita da una durata inferiore a 3 anni. I partecipanti erano naïve al trattamento oppure erano stati precedentemente esposti a una terapia dopaminergica per meno di 3 mesi.

L’età media era di 62,9 anni e la durata media della malattia di 0,86 anni. Il 56% dei partecipanti era di sesso maschile.

I pazienti sono stati assegnati in rapporto 1:1 a ricevere tavapadon a dose flessibile, compresa tra 5 e 15 mg una volta al giorno, oppure placebo per 27 settimane. Complessivamente, 151 partecipanti sono stati assegnati a tavapadon e 153 al placebo.

L’endpoint primario era rappresentato dalla variazione dal basale alla settimana 26 del punteggio combinato delle Parti II e III della Movement Disorder Society-Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (MDS-UPDRS). Le due componenti misurano rispettivamente l’impatto della malattia sulle attività della vita quotidiana e la compromissione motoria valutata dal medico.

Una titolazione orientata verso la dose più alta
TEMPO-2 è stato progettato parallelamente a TEMPO-1, che valutava tavapadon a due dosaggi fissi, pari a 5 e 15 mg una volta al giorno.

Cindy Zadikoff, senior medical director per lo sviluppo clinico in neuroscienze di AbbVie e coautrice dello studio, ha spiegato che, nelle prime fasi dello sviluppo, non era ancora chiaro quale intervallo posologico potesse offrire il miglior equilibrio tra efficacia e tollerabilità.

La struttura a dose flessibile di TEMPO-2 era concepita per portare la maggior parte dei pazienti alla dose massima di 15 mg, salvo la comparsa di problemi di tollerabilità. La titolazione non prevedeva quindi la possibilità di mantenere stabilmente tutti i pazienti alle dosi di 5 o 10 mg, ma mirava ad assicurare, quando possibile, un’esposizione adeguata al dosaggio più elevato.

Miglioramento significativo dei sintomi motori
Lo studio ha raggiunto l’endpoint primario. Alla settimana 26, il punteggio combinato delle Parti II e III della MDS-UPDRS è diminuito in media di 10,3 punti con tavapadon, rispetto a una riduzione di 1,2 punti con placebo.

La differenza media dei minimi quadrati tra i due gruppi è stata pari a −9,1 punti a favore di tavapadon (IC 95% da −11,7 a −6,5; P < 0,0001).

Poiché una diminuzione del punteggio MDS-UPDRS corrisponde a un miglioramento delle condizioni del paziente, il risultato indica un beneficio significativo di tavapadon sia sulla funzione motoria sia sulle attività della vita quotidiana.

La differenza rispetto al placebo era già evidente alla settimana 5 e si è mantenuta fino al termine del periodo di trattamento.

Beneficio confermato dalle valutazioni dei pazienti
Tavapadon ha determinato anche un miglioramento significativo nella Parte II della MDS-UPDRS, dedicata all’impatto della malattia sulle attività quotidiane riferito direttamente dal paziente. La differenza rispetto al placebo è stata pari a −1,5 punti (P = 0,0007).

Anche la Patient Global Impression of Change ha mostrato una differenza significativa tra i gruppi: il 46% dei pazienti trattati con tavapadon si è dichiarato “molto migliorato” o “moltissimo migliorato”, rispetto al 19% di quelli assegnati al placebo (P < 0,0001).

Secondo Zadikoff, i risultati sono coerenti con quelli osservati negli altri studi del programma TEMPO, sia per gli endpoint primari e secondari sia per il profilo generale di sicurezza.

La coerenza tra la valutazione clinica del medico, le attività della vita quotidiana riportate attraverso la Parte II della MDS-UPDRS e la percezione globale del paziente suggerisce che il beneficio non si limiti a una variazione strumentale del punteggio motorio, ma sia avvertito anche nella vita quotidiana.

Più eventi avversi e interruzioni con tavapadon
Gli eventi avversi sono stati più frequenti con tavapadon rispetto al placebo e hanno interessato rispettivamente il 76% e il 55% dei partecipanti. La maggior parte è stata considerata non grave e di intensità lieve o moderata.

Gli eventi avversi più comuni con tavapadon sono stati nausea, segnalata dal 30% dei pazienti rispetto al 3% del gruppo placebo, cefalea, osservata nel 17% contro il 5%, e vertigini, riportate nel 16% contro il 3%.

Complessivamente, ha interrotto lo studio il 38% dei partecipanti assegnati a tavapadon e il 15% di quelli del gruppo placebo.

Le interruzioni attribuite agli eventi avversi sono state rispettivamente del 24% e del 4%. La maggior parte degli eventi avversi e delle sospensioni si è concentrata durante la fase di titolazione.

Nel gruppo tavapadon, l’incidenza degli eventi avversi è stata del 61% durante la titolazione, del 37% nella successiva fase di aggiustamento della dose e del 43% durante la fase di mantenimento.

Bassa incidenza di sonnolenza e disturbi del controllo degli impulsi
La sonnolenza è risultata poco frequente e sostanzialmente comparabile nei due gruppi: 3% con tavapadon e 4% con placebo.

I disturbi del controllo degli impulsi sono stati segnalati nell’1% dei pazienti trattati con tavapadon e in nessun paziente assegnato al placebo. Non sono stati riportati casi di discinesia in nessuno dei due gruppi.

Secondo Zadikoff, non sono emersi segnali rilevanti relativi ai disturbi del controllo degli impulsi o all’edema periferico, eventi che possono rappresentare un limite nell’impiego degli agonisti dopaminergici diretti prevalentemente ai recettori D2/D3.

La bassa incidenza di sonnolenza è risultata coerente con quanto osservato negli studi TEMPO-1 e TEMPO-3. La differente selettività recettoriale di tavapadon potrebbe quindi contribuire a un profilo di tollerabilità diverso rispetto agli agonisti D2/D3, anche se questa ipotesi dovrà essere confermata attraverso confronti diretti e periodi di osservazione più lunghi.

Un meccanismo differente dagli agonisti dopaminergici tradizionali
La dopamina svolge un ruolo fondamentale nel controllo del movimento. Nella malattia di Parkinson, la progressiva perdita dei neuroni dopaminergici altera il funzionamento dei circuiti dei gangli della base, determinando bradicinesia, rigidità, tremore e altri disturbi motori.

Gli agonisti dopaminergici tradizionali agiscono principalmente sui recettori D2 e D3. Tavapadon è invece progettato per attivare selettivamente e parzialmente i recettori D1 e D5, coinvolti nella via diretta dei circuiti motori.

Questa selettività potrebbe permettere di migliorare i sintomi motori limitando alcuni degli effetti indesiderati non motori associati agli agonisti D2/D3. Tale possibile vantaggio rimane tuttavia da dimostrare attraverso studi comparativi specifici.

La somministrazione una volta al giorno potrebbe inoltre facilitare la gestione della terapia, soprattutto nei pazienti che necessitano di un trattamento dopaminergico continuativo.

I limiti dello studio
La durata relativamente breve di TEMPO-2, pari a 27 settimane, non consente di definire la tollerabilità e la persistenza dell’efficacia nel lungo periodo.

Anche l’elevata percentuale di interruzioni osservata nel gruppo tavapadon, concentrate soprattutto durante la fase di titolazione, dovrà essere valutata con attenzione. Sarà importante comprendere se, nella pratica clinica, una titolazione maggiormente personalizzata possa migliorare la permanenza in trattamento.

TEMPO-2 ha inoltre confrontato tavapadon con placebo e non con levodopa o con un agonista dopaminergico D2/D3. Non è quindi possibile stabilire, sulla base di questo studio, se il nuovo farmaco presenti un’efficacia o una tollerabilità superiori rispetto alle terapie dopaminergiche già disponibili.

Ulteriori informazioni arriveranno dallo studio di estensione in aperto TEMPO-4, disegnato per raccogliere dati di sicurezza ed efficacia nel lungo termine.

Il programma clinico e il percorso regolatorio
TEMPO-2 è uno dei tre studi registrativi di fase 3, insieme a TEMPO-1 e TEMPO-3, che sostengono la domanda di approvazione presentata da AbbVie alla FDA nel settembre 2025.

TEMPO-1 e TEMPO-2 hanno valutato tavapadon come monoterapia nella malattia di Parkinson in fase iniziale, mentre TEMPO-3 ne ha studiato l’impiego come trattamento aggiuntivo alla levodopa nei pazienti che presentavano fluttuazioni motorie.

È inoltre in corso TEMPO-4, studio di estensione in aperto finalizzato a valutare sicurezza, tollerabilità ed efficacia del trattamento prolungato.

Un eventuale agonista selettivo dei recettori D1/D5 rappresenterebbe una novità nel panorama farmacologico della malattia di Parkinson. Tavapadon potrebbe ampliare le possibilità terapeutiche sia nelle fasi iniziali, come monoterapia prima o in alternativa all’introduzione della levodopa, sia nei pazienti già trattati con levodopa che necessitano di una terapia aggiuntiva.

Questi possibili impieghi dipenderanno tuttavia dall’esito della valutazione regolatoria e dalle indicazioni eventualmente autorizzate.

Un nuovo possibile approccio dopaminergico
I risultati di TEMPO-2 dimostrano che tavapadon in monoterapia migliora significativamente i sintomi motori e le attività della vita quotidiana nei pazienti con malattia di Parkinson in fase iniziale.

Il beneficio è apparso precocemente ed è stato confermato sia dalle valutazioni cliniche sia da quelle riferite direttamente dai pazienti.

Il profilo di sicurezza è stato caratterizzato soprattutto da nausea, cefalea e vertigini, con un numero rilevante di interruzioni durante la fase di titolazione. La bassa frequenza di sonnolenza, disturbi del controllo degli impulsi e discinesie rappresenta un segnale interessante, che dovrà tuttavia essere confermato attraverso un follow-up più lungo e confronti appropriati.

Se approvato, tavapadon introdurrebbe nella pratica clinica un nuovo approccio dopaminergico selettivo per i recettori D1/D5, ampliando le possibilità terapeutiche nella malattia di Parkinson.

Fonte:
Fernandez HH, et al. Safety, tolerability, and efficacy of flexible-dose tavapadon for Parkinson's disease (TEMPO-2): a phase 3, randomised, placebo-controlled, double-blind trial. Lancet Neurol. 2026 Aug;25(8):721-730. doi: 10.1016/S1474-4422(26)00215-2. PMID: 42456682. leggi

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