Molte evidenze di letteratura supportano l’uso dell’apomorfina somministrata per via sottocutanea come terapia efficace per la malattia di Parkinson (PD). Però, finora, non sono mai state fornite ai clinici raccomandazioni per la pratica professionale sull’applicazione ottimale di questa terapia.

La lacuna è ora colmata da un documento di consenso redatto da un gruppo di esperti - apparso online su Parkinsonism & Related Disorder – che sottolinea i criteri per selezionare i candidati appropriati per l’iniezione intermittente (formulazione a penna iniettiva) o l’infusione continua (formulazione a pompa) nella terapia di avvio e mantenimento.

«L’apomorfina è un potente dopaminoagonista (DA) altamente selettivo che agisce sui recettori D1 e D2 della dopamina e differisce in modo sostanziale nel suo profilo farmacologico dagli altri 26 DA che soni stati usati (sperimentalmente o nella pratica clinica) per trattare il PD. L’apomorfina, infatti, è stata il primo DA usato per trattare il PD molto prima che fossero comprese le sue proprietà dopaminergiche e prima dello sviluppo della levodopa» ricordano gli autori, guidati da Claudia Trenkwalder, del Dipartimento di Neurochirurgia dell’Università di Medicina di Gottinga (Germania).

L’apomorfina nel trattamento del PD
L’apomorfina ha una scarsa biodisponibilità orale, inoltre ha un esteso metabolismo di primo passaggio e può essere nefrotossica. Per questo è somministrata per via sottocutanea, in modo intermittente come iniezioni o per infusione continua. Le iniezioni intermittenti sono utili nei pazienti che sperimentano periodi refrattari “off” dovuti a marcato ritardo nell’insorgenza dei benefici clinici da farmaci anti-PD per os. Le iniezioni intermittenti sono anche raccomandate come trattamento di salvataggio per i pazienti con episodi significativi di wearing off.

La somministrazione per infusione continua è un’opzione quando è desiderabile una stimolazione dopaminergica continuativa. L’apomorfina è rilasciata attraverso un catetere sottocutaneo connesso a una piccola pompa portatile tipicamente indossata a una cintura in vita. Le indicazioni sono periodi “off” imprevedibili o prolungati, fluttuazioni motorie o discinesie.

I pazienti candidati all’iniezione intermittente di apomorfina (mediante penna)
I candidati alle iniezioni (penject) di apomorfina sono quei pazienti con fluttuazioni motorie o non motorie inadeguatamente controllati da trattamenti orali. Qualche esempio: pazienti con periodi “off” non predicibili, oppure che richiedono un sicuro e rapido sollievo nell’anticipazione di un “off” come in determinate situazioni sociali o quando si trovano fuori casa, o ancora che presentino problemi di assorbimento della levodopa o di svuotamento gastrico risultanti in un tardivo o fallito stato “on”, o infine per un veloce sollievo della distonia o della discinesia precoci al mattino.

I pazienti candidati all’infusione continua di apomorfina (mediante pompa)
Per alcuni soggetti già in trattamento con farmaci anti-PD, si può considerare lo switch all’infusione continua di apomorfina. In particolare, secondo gli esperti del documento di consenso, tale scelta può essere effettuata quando i periodi “off” non possono essere più adeguatamente controllati con una terapia per os o quando le dosi di salvataggio delle iniezioni di apomorfina sono efficaci ma richieste con eccessiva frequenza (per esempio più di 4-6 volte al giorno) oppure sono associate con crescente discinesia.

Ciò non significa che tutti i pazienti dovrebbero iniziare il trattamento con apomorfina per via iniettiva. Infatti in molti centri la maggior parte dei pazienti che inizia a usare la pompa non ha fatto uso di apomorfina per via iniettiva in precedenza. La breve emivita del farmaco costituisce un vantaggio nella somministrazione per infusione continua in quanto ogni cambio della velocità di infusione determina rapidamente una modificazione dell’effetto.

La terapia infusionale può anche costituire un trattamento di prima linea nei pazienti che richiedono un approccio scalare prima dell’applicazione di procedure più invasive (gel intestinale di carbidopa/levodopa o stimolazione cerebrale profonda). Inoltre l’uso dell’infusore può semplificare il trattamento del PD fornendo un’alternativa agevole a complessi regimi di dosaggio per os, noti per influenzare l’aderenza alla terapia. Infine può ridurre interazioni tra farmaci che possono insorgere con l’assunzione di più farmaci orali.

Quando sospendere la terapia con apomorfina o fare uno switch a un altro farmaco
Gli estensori del documento sono concordi nell’affermare che in molti pazienti viene sospeso il trattamento con apomorfina per ragioni sbagliate. Secondo la visione del gruppo di esperti un evento avverso reversibile o irreversibile generalmente non è una valida ragione per interrompere il trattamento, in quanto il significato di un evento avverso differisce da paziente a paziente e occorre tenere conto delle circostanze individuali quando si devono effettuare decisioni relative alla terapia.

In breve, il trattamento anche in presenza di alcune situazioni indicative di effetti collaterali può essere continuato, e in particolare: in presenza di discinesia che si manifesta in combinazione con assunzione di farmaci orali; percezione di perdita di efficacia; comparsa di lievi noduli cutanei, soprattutto se controllabili con il trattamento; lieve decadimento cognitivo; lieve ipotensione ortostatica. 

La gestione degli eventi avversi
Una gestione efficace degli eventi avversi rappresenta la chiave per un trattamento a lungo termine con apomorfina. Dopo avere discusso la frequenza e la gravità di vari eventi avversi si è giunti alla conclusione che le reazioni locali in caso di infusione (come la formazione di noduli da lievi a moderati) sono prontamente gestibili con metodi convenzionali, quali la rotazione della scelta del sito di infusione, l’uso di aghi di teflon, il posizionamento dell’ago di rilascio intradermico alla giusta angolazione (circa 45-90°), il mantenimento di una buona igiene cutanea e l’uso di emollienti in sede di infusione, la scelta di concentrazioni ridotte (per esempio 5 mg/ml) di farmaco, il massaggio del sito di infusione, l’utilizzo del trattamento a ultrasuoni, l’impiego di medicazioni in gel di silicone.

Queste tecniche sono raccomandate sulla base dell’esperienza clinica e non sono mai state provate con i metodi di studi clinici formali, fatta eccezione per gli ultrasuoni che hanno dimostrato di essere efficaci nel trattamento dei noduli cutanei rendendo l’area trattabile per ulteriori iniezioni.

Arturo Zenorini
Trenkwalder C, Chaudhuri KR, García Ruiz PJ, et al. Consensus Group Report on the use of apomorphine in the treatment of Parkinson’s disease – clinical practice recommendations. Parkinsonism Relat Disord, 2015 Jun 17. [Epub ahead of print]
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