Parkinson, riduzione dei tempi "off" con dosi maggiori di carbidopa associate a L-DOPA ed entacapone

L'aumento della dose di carbidopa in combinazione con levodopa ed entacapone dovrebbe essere considerato nel trattamento della malattia di Parkinson (PD) con fluttuazioni motorie per ridurre i tempi "off" giornalieri. ╚ la conclusione alla quale giungono gli autori di uno studio pubblicato su "Neurology".

L'aumento della dose di carbidopa in combinazione con levodopa ed entacapone dovrebbe essere considerato nel trattamento della malattia di Parkinson (PD) con fluttuazioni motorie per ridurre i tempi "off" giornalieri. È la conclusione alla quale giungono gli autori di uno studio pubblicato su “Neurology”.

«Gli inibitori della DOPA decarbossilasi (DDCI), ossia carbidopa e benserazide, sono stati usati per decenni nel PD per ridurre gli effetti negativi periferici e per aumentare l'assorbimento della L-DOPA nel cervello» ricordano Claudia Trenkwalder e colleghi del Centro Medico Universitario di Gottinga (Germania). «È generalmente accettato che una dose giornaliera da 75 a 150 mg di carbidopa somministrata in 3 dosaggi è sufficiente per inibire completamente la dopamina decarbossilasi (DDC) periferica» proseguono.

«L'introduzione degli inibitori della catecol-O-metiltransferasi (COMT) periferica quali entacapone, tolcapone e opicapone ha rappresentato un importante progresso nel trattamento del fenomeno del wearing-off nel PD a causa della loro capacità di prolungare l'effetto della L-DOPA» precisano.

Gli autori hanno ipotizzato che l'aggiunta di un inibitore COMT alla terapia con L-DOPA/DDCI potesse modificare l'equilibrio tra le pathway di DDC e COMT, rendendo il rapporto 4: 1 L-DOPA/carbidopa comunemente usato insufficiente nell'inibire la DDC periferica. «Pertanto», spiegano, «abbiamo aumentato la dose di carbidopa a 65 o 105 mg con l'aspettativa che questa modifica potesse migliorare la risposta al trattamento nel PD con fluttuazioni».

Valutati i polimorfismi genetici della COMT
Inoltre, aggiungono Trenkwalder e colleghi, è stato valutato l'effetto dei polimorfismi genetici della COMT in quanto l'entacapone ha dimostrato di inibire l'attività della COMT, l’eliminazione della L-DOPA e di migliorare l'efficacia clinica più nei pazienti con PD che hanno il genotipo di iperattività COMT Val / Val rispetto al genotipo Met / Met a bassa attività.

L’obiettivo di questo studio è stato quello di valutare se l'aumento delle dosi fisse di carbidopa da 65 o 105 mg (rispettivamente, ODM-101/65 e ODM-101/105) in combinazione con 75, 100, 125 o 150 mg di L-DOPA e 200 mg di entacapone potesse migliorare il tempo “off” nel PD con fluttuazioni rispetto alla combinazione standard 4:1 di L-DOPA/carbidopa con i consueti 200 mg di entacapone (schema LCE) durante un periodo di trattamento di 4 settimane.

Studio proof-of-concept su 117 pazienti
Lo studio era randomizzato, in doppio cieco, double-dummy, con controllo attivo, incrociato, multicentrico, di fase II, proof-of-concept in pazienti con PD con fluttuazioni. Sono stati inclusi 117 pazienti (età media 67,0 anni, tempo off giornaliero 5,3 ore, dose giornaliera media di levodopa 610 mg).

I cambiamenti medi aggiustati al carryover dai tempi "off" al basale erano - durante trattamento con ODM-101/65 – pari a -1,53 ore (p = 0,02 vs LCE), in corso di ODM-101/105 a -1,57 ore (p = 0,01 vs LCE), e durante LCE a -0,91 ore.

Le variazioni nel tempo "on" giornaliero senza discinesia erano di 1,54 ore (p = 0,005 vs LCE), 1,38 ore (p = 0,0214 vs LCE) e 0,69 ore, rispettivamente. Le variazioni del tempo giornaliero “on” con discinesia fastidiosa erano < 0,1 ore e non significativamente differenti tra i trattamenti. Nei pazienti con genotipi COMT ad alta attività Val / Met o Val / Val, il tempo "off" è stato ridotto di più con ODM-101/65 e ODM-101/105 rispetto a LCE (p = 0,015 e p = 0,006).

Nessuna differenza tra i trattamenti è stata vista in termini di sicurezza e tollerabilità. Gli effetti avversi più comuni correlati al trattamento sono stati nausea, vertigini, diminuzione dell'effetto del farmaco e discinesia, che nella maggior parte dei casi erano di gravità lieve o moderata. Eventi avversi gravi correlati al trattamento sono stati diarrea (ODM-101/105 e LCE) e ischemia miocardica e aumento della creatinchinasi nel sangue (LCE).

Possibili implicazioni nella pratica clinica
In conclusione, gli autori riportano che, nei pazienti con PD, «dosi più alte di carbidopa somministrate con L-DOPA ed entacapone possono migliorare i tempi "on" e "off" giornalieri in modo clinicamente significativo rispetto alla combinazione LCE attualmente utilizzata». Infine, aggiungono, «grazie alla genotipizzazione secondo l'attività COMT, si possono migliorare le strategie di trattamento individuali».

Giorgio Ottone

Trenkwalder C, Kuoppamäki M, Vahteristo M, et al. Increased dose of carbidopa with levodopa and entacapone improves "off" time in a randomized trial. Neurology, 2019;92(13):e1487-e1496. doi: 10.1212/WNL.0000000000007173.
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