Nei pazienti affetti da malattia di Parkinson (PD) e fluttuazioni motorie, la somministrazione aggiuntiva (add-on) al trattamento con levodopa di safinamide al dosaggio di 50 o 100 mg/die aumenta in modo significativo il tempo totale “on” (situazione di mobilità) con disturbi discinetici assenti o non fastidiosi, diminuisce il tempo “off” (improvvisa incapacità a muoversi), e riduce i sintomi del parkinsonismo. Lo dimostra uno studio apparso su Movement Disorders, evidenziando che safinamide allevia i sintomi motori e il parkinsonismo senza peggiorare la discinesia.

La ricerca è stata effettuata da un ampio gruppo internazionale, coordinato da Rupam Borgohain, dell’Istituto Nizam di Scienze Mediche, a Hyderabad (India), al quale hanno contribuito – per l’Italia – anche due ricercatori operanti a Roma: Paolo Stanzione, della Clinica Neurologica dell’Università Tor Vergata e dell’IRCCS Fondazione Santa Lucia, e Fabrizio Stocchi, responsabile del Centro per la cura e la diagnosi del Parkinson dell’IRCCS San Raffaele Pisana di Roma.

«La levodopa è efficace nel trattamento dei sintomi motori del PD, ma si associa a fluttuazioni motorie e a discinesia» ricordano gli autori. «Molti pazienti pertanto richiedono una terapia add-on per attenuare le fluttuazioni motorie senza esacerbare la discinesia. A loro volta le terapie add-on dopaminergiche riducono le fluttuazioni motorie, ma possono conseguire tale risultato a discapito di un’esacerbazione delle discinesie. Con il progredire della malattia, inoltre, sono coinvolte nello sviluppo della complicanza anche vie non dopaminergiche, per esempio quelle glutamatergiche. Ne deriva quindi la necessità di nuovi farmaci con effetti sia dopaminergici che non dopaminergici».

L’obiettivo di questo studio di fase III, multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo, a gruppi paralleli è stato quello di valutare, quale add-on alla levodopa e ad altri farmaci dopaminergici nel trattamento dei pazienti con PD e fluttuazioni motorie, l’efficacia e la sicurezza di safinamide, un’alfa-aminoamide con meccanismi d’azione dopaminergici e non dopaminergici, tra i quali l’inibizione delle monoamino ossidasi-B (MAO-B), il blocco dei canali del sodio e la modulazione del rilascio stimolato di glutamato.

Sono stati reclutati soggetti di ambo i sessi, di età compresa tra i 30 e gli 80 anni, affetti da PD da almeno 3 anni di grado da medio a tardivo, con fluttuazioni motorie durante il trattamento con levodopa e altri farmaci dopaminergici, provenienti da 52 centri in India (35), Romania (10) e Italia (7). I pazienti sono stati randomizzati in 3 gruppi di trattamento: safinamide per os 100 mg/die (n=224) oppure 50 mg/die (n=223) o ancora placebo (n=222) per 24 settimane. Più in dettaglio, erano previste 4 fasi distinte: un periodo di 10 giorni di screening, seguito da un periodo di 4 settimane di stabilizzazione con levodopa e poi dalla fase di trattamento di 24 settimane sopra citata, alla quale poteva seguire una settimana opzionale di riduzione progressiva della dose (tapering).

Al termine delle 24 settimane di trattamento, i pazienti trattati con safinamide proseguivano l’assunzione del farmaco al dosaggio assegnato loro dalla randomizzazione in uno studio di estensione di 18 mesi in doppio cieco, controllato con placebo, fatta eccezione per quei soggetti che avevano sperimentato effetti collaterali dose-limitanti o un peggioramento clinicamente significativo.

L’endpoint primario era costituito dal tempo totale in fase “on” senza discinesia o con fenomeni discinetici non fastidiosi (valutato tramite gli Hauser Patient Diaries: rapporti trascritti ogni 30 minuti per un periodo di 18 ore per 5 giorni consecutivi, precedenti ogni visita). I principali endpoints secondari comprendevano il tempo in fase “off”, il punteggio alla Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS) Part III (motoria), e il Clinical Global Impression-Change (CGI-C).

Alla 24ma settimana, il tempo totale medio in fase “on” con discinesie assenti o non fastidiose è aumentato di 1,36 ore nel gruppo safinamide 100 mg/die, di 1,37 ore in quello safinamide 50 mg/die e di 0,97 ore nel gruppo placebo. Le differenze con il metodo dei minimi quadrati in entrambi i gruppi trattati con safinamide sono risultate significativamente maggiori rispetto al placebo. Non si sono al contrario rilevate differenze significative tra gruppi (safinamide e placebo) in relazione all’incidenza di eventi avversi comparsi con il trattamento (TEAEs) o di TEAEs che hanno portato alla discontinuazione della terapia.

«I pazienti considerano il tempo “on” senza discinesie o con discinesie non fastidiose come un “buon” tempo, dunque correlato alla durata percepita dal paziente di una buona risposta lungo l’intera giornata» commentano gli studiosi. «Ma l’aspetto più importante» sottolineano «consiste nel fatto che in entrambi i gruppi trattati con safinamide non si è avuta evidenza di aumento di discinesie fastidiose, nonostante il significativo aumento di tempo “on”. In effetti, la discinesia è l’effetto collaterale più disabilitante degli attuali farmaci contro il Parkinson e può determinare un impatto notevole sulla qualità di vita del paziente».

Gli effetti antiparkinsoniani di safinamide al dosaggio di 50 mg/die possono essere correlati all’inibizione delle MAO-B, spiegano gli autori, mentre la superiorità degli effetti registrati con la somministrazione di 100 mg/die non possono essere ascrivibili a tale meccanismo in quanto l’inibizione delle MAO-B è virtualmente completa a 50 mg/die. Ciò fa supporre che l’aumentato beneficio della dose maggiore di safinamide e i suoi effetti antidiscinetici possano essere dovuti principalmente a meccanismi non dopaminergici.

«Sul totale dei pazienti randomizzati di questo studio» affermano infine Borgohain e colleghi «l’81% ha proseguito con la fase di estensione di 18 mesi, che è stata completata e permetterà ulteriori valutazioni su efficacia e sicurezza a lungo termine di safinamide in questa popolazione di pazienti».

Arturo Zenorini
Borgohain R, Szasz J, Stanzione P, et al. Randomized trial of safinamide add-on to levodopa in Parkinson's disease with motor fluctuations. Mov Disord, 2013 Dec 9. [Epub ahead of print]
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