Parkinson, sintomi motori migliorati da CVT-301, levodopa inalatoria autosomministrata. Ma restano quesiti aperti

La polvere per inalazione di levodopa auto-somministrata può migliorare significativamente la funzione motoria durante i periodi "off" in pazienti con malattia di Parkinson (PD). È quanto suggeriscono i risultati di uno studio di fase 3, pubblicato su "Lancet Neurology".

La polvere per inalazione di levodopa auto-somministrata può migliorare significativamente la funzione motoria durante i periodi "off" in pazienti con malattia di Parkinson (PD). È quanto suggeriscono i risultati di uno studio di fase 3, pubblicato su “Lancet Neurology”.

I risultati topline dello studio randomizzato SPAN-PD sono stati rilasciati nel 2017 e hanno pesato molto sull’approvazione del farmaco (Inbrija di Acorda, noto anche come CVT-301) da parte della Food and Drug Administration (FDA) nel dicembre 2018. Questa è la prima pubblicazione dei risultati dettagliati dello studio.

Su più di 300 pazienti con PD che stavano già assumendo carbidopa e levodopa, quelli assegnati in modo casuale a ricevere il farmaco in studio alla dose di 84 mg durante un ritorno dei sintomi (periodi off) hanno mostrato un miglioramento significativamente maggiore dei punteggi motori Unified Parkinson's Disease Rating Scale Part III (UPDRS III) alla settimana 12 rispetto al gruppo che assumeva il placebo. Tale miglioramento era l'endpoint primario dello studio.

Inoltre, il 58% del gruppo 84 mg è tornato e si è mantenuto in uno stato "on" (controllo dei sintomi) per 60 minuti rispetto al 36% dei partecipanti che hanno ricevuto il placebo. Nei gruppi 60 mg, 84 mg e placebo, il 57%, il 58% e il 44%, rispettivamente, hanno segnalato almeno un evento avverso (AE). L'AE più frequentemente riportato in coloro che hanno ricevuto il farmaco attivo è stato la tosse ma la maggior parte delle segnalazioni ha rilevato come fosse lieve o moderata.

«Un trattamento ben tollerato ed efficace per periodi di sospensione tra le dosi di farmaci programmati può aiutare a soddisfare uno dei più importanti bisogni insoddisfatti per le persone con Parkinson» sostengono gli autori, guidati da Peter LeWitt, direttore del PD e Movement Disorders Program dell’Henry Ford Hospital, West Bloomfield, Michigan.

Questa nuova opzione fa proprio questo, aggiungono, offrendo il "gold standard" del trattamento del PD in una nuova formulazione inalatoria. «Con tutti i problemi che la levodopa orale determina quando è assorbita nel flusso sanguigno, questa è un'alternativa che si è rivelata sicura e accettabile per il paziente medio» ribadiscono gli autori.

Tratto gastrointestinale “aggirato”
Sebbene la levodopa orale più un inibitore della dopa-decarbossilasi (LD-DCI) sia considerato uno standard di cura per il PD, i pazienti spesso subiscono una ritardata insorgenza o una minore durata del beneficio dal trattamento, specialmente dopo 2 anni di uso continuato.

«La levodopa è un farmaco a breve durata d'azione il cui assorbimento dal tratto gastrointestinale ha una serie di fattori concorrenti, come la dieta, l'efficienza dello stomaco che espelle il farmaco e l'assorbimento non solo nell'intestino ma anche della barriera emato-encefalica» proseguono LeWitt e colleghi.

«In breve, è una sorta di piccolo miracolo che il farmaco arrivi effettivamente al cervello con regolarità, e lo fa con un'emivita di eliminazione abbastanza rapida. Quindi, se il paziente si ricorda di prendere la pillola in tempo, è comunque un farmaco che ha un tempo di transito che va da 2,5 a 3 ore» aggiungono.

Gli autori fanno notare che spesso il farmaco deve essere assunto più volte durante il giorno. Quindi il paziente ha bisogno di un farmaco che funzioni il più rapidamente possibile e nel modo più affidabile possibile. Sebbene l'apomorfina somministrata per via sottocutanea inverta i periodi off del PD, i frequenti AE e il fatto che debba essere iniettata hanno portato al suo sottoutilizzo, aggiungono i ricercatori. La CVT-301, d'altra parte, è una forma di levodopa in polvere per inalazione orale che «aggira il tratto gastrointestinale», scrivono.

Dispositivo progettato per pazienti con problemi di destrezza manuale
Lo studio SPAN-PD di fase 3 è stato creato per valutare la sicurezza e l'efficacia del farmaco nel migliorare la funzione motoria durante periodi di riposo. Nello studio, 351 pazienti con PD (durata media: 8,3 anni) sono stati arruolati in 65 siti negli Stati Uniti e in Canada, Polonia e Spagna da dicembre 2014 ad agosto 2016.

Tutti avevano un'età compresa tra 30 e 85 anni e hanno riferito di avere periodi di riposo giornalieri di almeno 2 ore (media media, 5,5 ore). Hanno anche mostrato un miglioramento del 25% o più nel punteggio del motore UPDRS da stati "off" a "on" dopo l'uso di un LD-DCI.

Tra i 339 partecipanti sottoposti a randomizzazione, 113 hanno ricevuto il farmaco in studio alla dose di 60 mg (71% uomini, età media, 63,9 anni), 114 alla dose di 84 mg (73% uomini, età media, 63,5 anni) e 112 hanno ricevuto placebo (77% uomini, età media 62,6 anni). In tutti e tre i gruppi, rispettivamente, 96, 97 e 97 partecipanti hanno completato lo studio.

Ogni gruppo ha ricevuto due capsule insieme a un inalatore e gli è stato detto di autosomministrarsi il farmaco durante gli episodi off, secondo necessità, per un massimo di cinque dosi al giorno, dentro o fuori dalla clinica, come terapia aggiuntiva al loro regime giornaliero di LD-DCI. È interessante notare che, sebbene i partecipanti abbiano riferito una media di 3,5 periodi off al giorno al basale, quelli nel gruppo 84 mg hanno utilizzato una media di appena due dosi di trattamento al giorno durante lo studio.

Durante il periodo di trattamento di 12 settimane, le visite sono state condotte al basale e alle settimane 4, 8 e 12. I pazienti sono stati addestrati su come utilizzare gli inalatori durante le visite di screening; per essere inclusi nello studio, hanno dovuto dimostrare che erano in grado di usare l'inalatore.

«Per i pazienti affetti da PD che hanno problemi di destrezza o che potrebbero avere altri problemi, compresi problemi cognitivi, questo prodotto è stato progettato per essere utilizzato nelle loro mani» spiegano LeWitt e colleghi. «La quantità di controllo della respirazione per inalare il prodotto è in realtà piuttosto minima: non c'è bisogno di grandi quantità di gas per inalazione per ottenere la somministrazione del farmaco». Nei diari di casa, i pazienti registravano informazioni sui loro stati on e off. Hanno anche compilato questionari Patient Global Imaging of Change (PGI-C) sui loro sintomi PD.

Buon profilo di sicurezza e tollerabilità
La differenza media nel punteggio del punteggio motorio UPDRS alla visita della settimana 12 dal periodo predose a 30 minuti post-dose era di -9,83 (intervallo di confidenza al 95% [CI] -12,79 -6,87) per i pazienti che hanno ricevuto la dose di 84 mg vs - 5,91 (IC al 95%, da -8,86 a -2,96) per coloro che hanno ricevuto il placebo (confronto tra gruppi, P = 0,009).

Tra i pazienti che hanno completato lo studio, 56 su 97 pazienti nel gruppo 84 mg (58%) hanno raggiunto e mantenuto una risposta per 60 minuti alla stessa visita a 12 settimane, rispetto a 35 su 97 membri del gruppo che ha ricevuto placebo (36%; confronto: P = 0,003). La variazione del punteggio motorio UPDRS dal predose a 20 minuti post-dose non era significativamente diversa tra i gruppi (P = 0,06), quindi «le successive analisi secondarie non erano eleggibili per essere dichiarate statisticamente significative» scrivono i ricercatori.

Ancora, il 71% del gruppo 84 mg contro il 46% del gruppo che ha ricevuto il placebo ha mostrato un miglioramento dei sintomi sulla scala PGI-C alla settimana 12 (P <0,001). Inoltre, le osservazioni in clinica hanno mostrato che i miglioramenti della valutazione motoria nel gruppo 84 mg iniziavano 10 minuti dopo l'inalazione. Complessivamente, CVT-301 alle dosi da 60 mg e 84 mg era generalmente sicuro e ben tollerato» scrivono i ricercatori.

C'erano 19 eventi avversi gravi segnalati nel gruppo completo di 339 partecipanti. Eventi avversi gravi si sono verificati nel 5% del gruppo 60 mg, nel 2% del gruppo 80 mg e nel 3% del gruppo trattato con placebo. Gli unici eventi avversi gravi ritenuti possibilmente correlati al farmaco in studio sono stati un caso di ipotensione nel gruppo 60 mg e un caso di fibrillazione atriale nel gruppo 84 mg. Inoltre, il 3%, il 5% e il 3% dei gruppi, rispettivamente, ha riportato un AE abbastanza grave per il ritiro dallo studio.

I vantaggi pratici, secondo i ricercatori
C'erano anche cinque segnalazioni di discinesia nel gruppo 60 mg e quattro segnalazioni nel gruppo 84 mg. Sebbene il 42% di tutti i partecipanti presentasse discinesia al basale, «si deve notare che lo studio ha escluso i pazienti con discinesia grave preesistente» scrive il team di LeWitt. «Nel nostro studio, il trattamento con CVT-301 ha ottenuto miglioramenti affidabili dei periodi off senza un aumento della discinesia e con un profilo di sicurezza accettabile» sottolineano gli autori.

«Ora vi è la possibilità per i pazienti di portare con sé questo farmaco, che è lo stesso su cui le persone con PD fanno affidamento da 50 anni, come ‘polizza assicurativa’ se non lo usano o come strumento attivo se lo usano per tornare indietro a un periodo on mentre i loro farmaci orali possono iniziare ad agire. Possono usarlo più volte nell’arco della giornata e metterlo in vari luoghi in casa» spiegano gli autori.

Nel complesso, LeWitt e colleghi vedono la levodopa inalatoria «come uno strumento per guidare le persone alla responsività della levodopa in un modo che sia efficace e accettabile per i pazienti».

I limiti dello studio, rilevati in un editoriale
In un editoriale di commento, Olivier Rascol (Services de Neurologie e de Pharmacologie Clinique, Centre Hospitalier Universitaire de Toulouse, Francia) nota che «CVT-301 non è apparso migliore del placebo, o l'effetto è stato minore del previsto» per molti degli outcome secondari di efficacia, per cui chiama in causa l'utilità del farmaco nella pratica clinica.

Inoltre, la riduzione di 3,9 unità sulla scala UPDRS a 30 minuti è stata inferiore alla riduzione di 7 unità mostrata nel trial di fase 2. «Questa scoperta è sorprendente, conoscendo il forte effetto della levodopa e considerando la forte responsività dopaminergica di questa coorte» scrive Rascol.

Egli osserva che sebbene i ricercatori suggeriscano che il farmaco potrebbe essere stato inalato quando i pazienti non erano in condizioni "completamente off", potrebbe essere che le dosi testate non fossero abbastanza elevate. Altre possibilità che egli cita per i risultati più scarsi del previsto includono l'insufficiente potere statistico dello studio e il basso utilizzo quotidiano del farmaco attivo.

«In sintesi, lo studio di LeWitt e colleghi è una novità benvenuta, perché il principio dell'inalazione della levodopa è allettante e i risultati dimostrano che il CVT-301 migliora i sintomi del PD» scrive. «Tuttavia, le dimensioni dell'effetto registrate in questo studio non sono buone come previsto, in termini di velocità e ampiezza della risposta acuta e dell'effetto sul tempo quotidiano trascorso in stato off» osserva Rascol, aggiungendo che sono necessarie ulteriori ricerche, compresi studi comparativi del farmaco con apomorfina iniettabile e valutazione dell'efficacia di CVT-301 in dosi superiori a 84 mg, «se tecnicamente possibile con questo dispositivo».

A.Z.

LeWitt PA, Hauser RA, Pahwa R, et al. Safety and efficacy of CVT-301 (levodopa inhalation powder) on motor function during off periods in patients with Parkinson's disease: a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet Neurol. 2019 Feb;18(2):145-154. doi: 10.1016/S1474-4422(18)30405-8.
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Rascol O. CVT-301 for Parkinson's disease: dose and effect size issues. Lancet Neurol. 2019 Feb;18(2):128-130. doi: 10.1016/S1474-4422(18)30496-4.
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