Neurologia e Psichiatria

Parkinson, solo dopaminoagonisti fin dall'esordio per abbattere la discinesia

Nei pazienti con malattia di Parkinson (PD), un trattamento iniziale con un dopaminoagonista (DA) determina un minore rischio di discinesia anche dopo l’inevitabile introduzione di levodopa che aumenta tale rischio in maniera dose-dipendente. In tal senso, i benefici appaiono superiori se il DA è somministrato in monoterapia iniziale nella fase precoce del PD. È questo l’esito di una meta-analisi apparsa sull’European Journal of Neurology.

«I dopaminoagonisti (DAs) sono generalmente considerati privi degli elevati effetti discinetici della levodopa nel PD, ma il rischio di discinesia indotto da una monoterapia con un DA e il contributo di fattori clinicamente significativi nello sviluppo della patologia non sono mai stati valutati in modo sistematico» premettono gli autori, un gruppo di tre studiosi dell’Università di Giannina (Grecia), coordinati da Maria Chondrogiorgi, e un ricercatore dell’Università di Dresda (Germania).

«I DAs sono stati introdotti inizialmente come terapia aggiuntiva alla levodopa nel PD in fase avanzata e il loro impiego era considerato come un modo per ridurre il dosaggio della levodopa e migliorare il continuo rilascio di dopamina» ricordano Chondrogiorgi e colleghi. «Da allora» proseguono «molti studi hanno stabilito l’efficacia dei DAs negli stadi precoci della malattia, rendendo tali agenti farmacologici come un’opzione interessante quale trattamento di prima linea».

«Lo studio attuale» spiegano «è stato disegnato per valutare il rischio di discinesia nei pazienti mentre ricevono una monoterapia con un DA rispetto alla levodopa e per stabilire il contributo della dose del DA, della durata del trattamento con il DA e della durata della malattia allo sviluppo della complicanza». «Inoltre» riprendono i ricercatori «con l’obiettivo di valutare l’impatto del pretrattamento con DAs sul rischio futuro di discinesia dopo l’ineludibile introduzione della levodopa nello schema di trattamento, è stato confrontato il tasso di sviluppo di discinesia indotto dalla levodopa nei pazienti pretrattati con DAs rispetto a quelli trattati inizialmente con levodopa».

«Abbiamo pertanto effettuato una ricerca sistematica in letteratura di trial randomizzati controllati (RCTs) con levodopa sull’impiego di DAs nel PD precoce» spiegano Chondrogiorgi e colleghi. In particolare sono stati consultati il Cochrane Central Register of Controlled Trials, MEDLINE ed Embase, trovando 788 potenziali riferimenti bibliografici dei quali sono stati considerati eligibili per l’analisi 10 RCTs per un totale di 2.223 pazienti (1.171 nel gruppo DA e 1.052 in quello levodopa).

«È stata quindi effettuata una meta-analisi per calcolare gli odds ratio (OR) combinati per discinesia» continuano gli autori. «Successivamente sono state eseguite meta-regressioni sugli OR per discinesia includendovi in modo individuale come covariate gli effetti della durata media di malattia e del trattamento e della dose di DA. In un’analisi aggiuntiva è stato valutato l’effetto dell’aggiunta della levodopa sulla probabilità di discinesia».

È risultato che la monoterapia con DA aveva determinato una riduzione del rischio di discinesia dell’87% a confronto del trattamento con levodopa (OR=0,13; 95%CI: 0,09-0,19; P<0,001). Il rischio di discinesia è risultato indipendente dalla dose del DA e dalla durata sia della malattia sia del trattamento. Si è inoltre rilevato un pattern correlato alla dose tra la levodopa aggiunta nel gruppo DA e la discinesia. Ciononostante, la probabilità di discinesia nel gruppo DA è stata costantemente inferiore rispetto al gruppo levodopa.

«Circa l’eziologia della potenziale riduzione della discinesia dei DAs rispetto alla levodopa» affermano i ricercatori «la ricerca si è focalizzata sul concetto di una continua stimolazione dopaminergica fornita dai DAs a lunga durata d’azione che mimano il pattern fisiologico del rilascio di dopamina e superano i problemi della stimolazione pulsatile indotta da farmaci a breve durata d’azione quale appunto la levodopa».

«La nostra analisi di meta-regressione» sottolineano gli autori «dimostra che il rapporto tra la dose di DAs e la comparsa di discinesia non è significativa (P=0,96); ciò indica come il dosaggio del DA, all’interno del range clinicamente raccomandato, è improbabile sia causa di discinesia. La levodopa, al contrario, fin dalla sua introduzione innesca la discinesia in maniera dose-correlata e statisticamente significativa». Addirittura – si fa notare - i pazienti pretrattati con DAs determinano un rischio minore di discinesia anche dopo l’introduzione della levodopa.

«In linea con quanto rilevato riguardo alla dose» sottolineano gli autori «anche la durata del trattamento con DA non mostra un effetto significativo sull’incidenza della discinesia: ciò evidenzia anche la sicurezza della dose cumulativa di questa classe di farmaci, al contrario della levodopa il cui uso prolungato è correlato alla complicanza». «Di solito» aggiungono gli studiosi «la durata della malattia, riflettendo la progressione della denervazione nigrostriatale, è considerata generalmente come elemento di riduzione della soglia per l’induzione della discinesia da levodopa. In base ai nostri risultati, lo stesso concetto non vale per la discinesia indotta dai DAs».

«Dato che la dose e la durata del trattamento con DAs sono dunque fattori indipendenti di rischio per discinesia» concludono gli autori «si suggerisce di adottare una monoterapia con DAs nel PD precoce a dosaggi che assicurino efficacia e la dilazione della necessità di trattamento con levodopa, sempre seguendo un’adeguata valutazione dei rischi che i DAs possono causare nei singoli pazienti».

Arturo Zenorini

Chondrogiorgi M, Tatsioni A, Reichmann H, Konitsiotis S. Dopamine agonist monotherapy in Parkinson's disease and potential risk factors for dyskinesia: a meta-analysis of levodopa-controlled trials. Eur J Neurol, 2013 Dec 7. [Epub ahead of print]
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