Parkinson, un procinetico gastrico in fase 2 migliora sia l'assorbimento di L-dopa sia i sintomi motori

Neurologia

Nei pazienti con malattia di Parkinson (PD) in trattamento con L-dopa, un ritardato svuotamento gastrico può alterare l'assorbimento del precursore della dopamina, contribuendo alla comparsa di fluttuazioni motorie. Uno gruppo di ricercatori britannici, statunitensi e svedesi ha valutato l'effetto di camicinal (GSK962040), un farmaco procinetico gastrico, sull'assorbimento della L-dopa e sui sintomi di PD. In base ai risultati, pubblicati online su "Movement Disorders", entrambi sono apparsi migliorati.

Nei pazienti con malattia di Parkinson (PD) in trattamento con L-dopa, un ritardato svuotamento gastrico può alterare l'assorbimento del precursore della dopamina, contribuendo alla comparsa di fluttuazioni motorie. Uno gruppo di ricercatori britannici, statunitensi e svedesi ha valutato l'effetto di camicinal (GSK962040), un farmaco procinetico gastrico, sull'assorbimento della L-dopa e sui sintomi di PD. In base ai risultati, pubblicati online su “Movement Disorders”, entrambi sono apparsi migliorati.

La problematica clinica e l’ipotesi di una possibile soluzione
«Lo svuotamento gastrico (GE) ritardato colpisce più del 70% dei pazienti con PD. La L-dopa è rapidamente assorbita nell'intestino tenue prossimale. Se il GE è ritardato, l'assorbimento di L-dopa è compromesso e può portare a un “on” tardivo e a fluttuazioni motorie» premettono gli autori, coordinati da David J. Burn, dell’Istituto di Neuroscienze presso la Newcastle University, a Newcastle upon Tyne (UK).

«Camicinal è un agonista del recettore della motilina, che migliora il GE in volontari sani e in pazienti con gastroparesi diabetica» proseguono. «L'outcome primario di questo studio era quello di valutare l'effetto di camicinal sulla farmacocinetica (PK) della L-dopa nei pazienti con PD».

«Abbiamo ipotizzato che questo farmaco sperimentale avrebbe migliorato il GE determinando un maggiore assorbimento della L-dopa, più precoci concentrazioni di picco della stessa, una maggiore esposizione al farmaco e un migliore controllo dei sintomi motori e non motori» spiegano.

Outcome primario: la modificazione della farmacocinetica del precursore della dopamina
Gli autori hanno condotto uno studio multicentrico internazionale di Fase II, in doppio cieco, controllato con placebo. I pazienti eleggibili sono stati randomizzati in proporzione 2:1 a ricevere camicinal 50 mg una volta al giorno (n = 38) o placebo (n = 20).

Erano previsti un periodo di screening compreso tra 1 e 21 giorni, un periodo di trattamento variabile da 7 a 9 giorni e un periodo di follow-up di 14 giorni.
«L'outcome primario dello studio era il cambiamento della farmacocinetica della L-dopa» spiegano Burn e colleghi. «Gli outcome secondari includevano i cambiamenti nel GE e nei sintomi motori e non motori. Sono state valutate anche la sicurezza e la tollerabilità di camicinal».

«Erano eleggibili pazienti (di età compresa tra 40 e 80 anni) che avevano ricevuto diagnosi di PD idiopatica secondo gli UK Brain Bank Criteria, in trattamento con L-dopa ma con un controllo motorio subottimale» specificano. Le fluttuazioni motorie sono state definite come discinesie da fine dose (wearing-off) o da picco dose e periodi “on” tardivi o assenti che avevano un impatto sullo stato funzionale o sulla qualità di vita.

Per essere idonei alla partecipazione allo studio, inoltre, i pazienti dovevano aver seguito uno stabile regime terapeutico con L-dopa per almeno 4 settimane prima dello screening e il trattamento non doveva essere modificato durante il periodo di studio. Infine, i pazienti erano eleggibili se il loro tempo di dimezzamento di GE allo screening era = /> 70 minuti, in base alla determinazione effettuata con 13C-Gastric Emptying Breath Test (GEBT).

I criteri di esclusione erano costituiti da una significativa patologia gastrica, un intervento chirurgico, l'uso di farmaci attivi sulla motilità del sistema gastroenterico superiore entro una settimana dalla partecipazione allo studio. L'MDS-UPDRS completo è stato valutato al basale e ai giorni 1 e 8, subito prima della somministrazione di L-dopa.

Risultati promettenti per un’innovativa opzione add-on
«L'esposizione a L-dopa è risultata simile con la co-somministrazione di camicinal rispetto al placebo» scrivono Burn e colleghi «mentre il tempo mediano alla massima concentrazione (Tmax) di L-dopa è apparso ridotto nel gruppo camicinal, indicando un più rapido assorbimento della L-dopa stessa».

La cosomministrazione del procinetico ha comportato inoltre una significativa riduzione del tempo “off” (-2,31 ore; intervallo di confidenza del 95% [95% CI]: -3,71, -0,90) e un aumento significativo del tempo “on” (+1,88 ore; CI 95%: 0,28, 3,48) al giorno, oltre a una diminuzione significativa (corrispondente a un miglioramento clinico) nel punteggio totale medio MDS-UPDRS (Movement Disorder Society – Unified Parkinson’s Disease Rating Scale): -12,5; CI 95%: -19,67, -5,29.

«Sebbene vi fosse una simile esposizione alla L-dopa tra i due gruppi, la mediana di Tmax di L-dopa nel gruppo camicinal si è verificata, in media, 60 minuti prima rispetto al gruppo placebo» osservano i ricercatori. «Ciò suggerisce che, sebbene la co-somministrazione di camicinal non abbia aumentato l'esposizione complessiva alla L-dopa, ciò ha determinato un tempo più rapido alla massima concentrazione plasmatica».

«Anche i significativi miglioramenti nei punteggi MDS-UPDRS osservati nei pazienti che hanno ricevuto camicinal molto probabilmente sono spiegabili sulla base della diminuzione del Tmax della L-dopa» aggiungono. Da notare che «la tollerabilità di camicinal 50 mg una volta al giorno per 7-9 giorni è risultata simile al placebo».

I messaggi-chiave della ricerca
«Il miglioramento della sintomatologia nei pazienti affetti da PD trattati con camicinal si è verificato in parallelo con un più rapido assorbimento della L-dopa» sottolineano gli autori.

«Questo studio fornisce la prova di un miglioramento della risposta motoria alla L-dopa nelle persone con PD trattate con camicinal alla dose di 50 mg una volta al giorno rispetto al placebo» dichiarano.

Dunque, «camicinal può migliorare le fluttuazioni motorie riducendo il tempo al picco della concentrazione plasmatica di L-dopa e rappresenta un'opzione terapeutica aggiuntiva promettente che merita un'ulteriore valutazione in uno studio più ampio» concludono.

Arturo Zenorini

Riferimento bibliografico:
Marrinan SL, Otiker T, Vasist LS, et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of camicinal in Parkinson's disease. Mov Disord, 2017 Dec 26. doi: 10.1002/mds.27259. [Epub ahead of print]
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