Per il trial ReSPonD di fase 2 rivastigmina migliora l'andatura e riduce le cadute nel Parkinson

Nei pazienti affetti da malattia di Parkinson (PD) la rivastigmina pu˛ migliorare la stabilitÓ dell'andatura e, di conseguenza, ridurre la frequenza delle cadute. Lo evidenziano i risultati - pubblicati online su Lancet Neurology - di uno studio di fase 2 randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, denominato ReSPonD (Rivastigmine for gait stability in patients with Parkinson's disease)

Nei pazienti affetti da malattia di Parkinson (PD) la rivastigmina può migliorare la stabilità dell'andatura e, di conseguenza, ridurre la frequenza delle cadute. Lo evidenziano i risultati – pubblicati online su Lancet Neurology - di uno studio di fase 2 randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, denominato ReSPonD (Rivastigmine for gait stability in patients with Parkinson’s disease)

Come breve premessa, si ricordano pochi dati utili a sottolineare la potenziale rilevanza clinica degli esiti del trial. Studi prospettici riferiscono che il 70% delle persone con PD cadono almeno 1 volta all’anno e nel 39% dei casi si hanno cadute periodiche. Le conseguenze delle cadute includono fratture, lesioni, paura di future cadute, ricoveri ospedalieri e maggiori oneri per i caregiver.

Le vie neurotrasmettitoriali coinvolte nelle cadute del paziente parkinsoniano
«Il PD è associato a un rallentamento del cammino dovuto alla riduzione della lunghezza del passo e alla perdita di automaticità del cammino, che si manifestano come un aumento della variabilità dell’andatura» spiegano gli autori, coordinati da Emily J. Henderson, della School of Social and Community Medicine presso l’Università di Bristol (UK). «Questa maggiore variabilità dell’andatura riflette la compromissione del controllo neurale della deambulazione, in cui un’ampia variazione da un passo a quello successivo porta a un’andatura altamente instabile, con maggiore probabilità di cadute».

Pertanto, nei pazienti con PD, la variabilità dell’andatura viene utilizzata come marker di rischio di caduta. «Per compensare la ridotta stabilità dell’andatura» riprendono gli autori «i pazienti hanno bisogno di risorse cognitive addizionali dell'attenzione. Quindi la stabilità posturale è compromessa in situazioni in cui le esigenze motorie e cognitive concorrenti competono per la risorsa dell’attenzione limitata, con la conseguenza che si verificano le cadute».

Una perdita di fondo della funzione colinergica contribuisce al ‘freezing’ e ad altri cambiamenti dell’andatura, all’instabilità posturale e alla disfunzione cognitiva ,ricordano Henderson e colleghi. È andata crescendo, nella genesi della variabilità del cammino e delle cadute, l’importanza del ruolo del nucleo pedunculo-pontino del tronco encefalico (PPN) per via della perdita di corpi cellulari colinergici. Anche la perdita di output colinergico dal talamo (l'obiettivo principale per la proiezione colinergica dal PPN) è maggiore nei soggetti che cadono rispetto a quelli che non cadono. Allo stesso modo, si ritiene che la perdita colinergica nei nucleo basale di Meynert, che proietta alla corteccia, contribuisca alla disfunzione cognitiva nel PD.

Su queste basi i ricercatori hanno ipotizzato che il trattamento con un inibitore dell'acetilcolinesterasi potesse migliorare la stabilità del cammino e quindi prevenire le cadute nelle persone con PD. A tale scopo hanno esaminato soggetti che erano caduti nel corso dell'anno precedente.

I test effettuati per distinguere la componente motoria da quella cognitiva
Lo studio è stato condotto al North Bristol NHS Trust Hospital di Bristol (UK) su pazienti con PD reclutati da comunità e ospedali del Regno Unito. Sono stati inclusi pazienti caduti almeno una volta l'anno prima dell’arruolamento, in grado di camminare 18 metri senza un aiuto, senza precedente esposizione a un inibitore dell'acetilcolinesterasi e privi di segni di demenza.

I pazienti sono stati assegnati in modo randomizzato (in proporzione 1: 1) a ricevere per os rivastigmina o un placebo in capsule (entrambi due volte al giorno). La rivastigmina è stata titolata da 3 mg al giorno alla dose target di 12 mg al giorno per 12 settimane. Sia il team dei ricercatori sia i pazienti non erano informati circa l'assegnazione al trattamento.
L'endpoint primario consisteva nella differenza nella variabilità del tempo di passo tra i due gruppi a 32 settimane, aggiustata per età al basale, cognizione, variabilità del tempo di passo e il numero di cadute nel corso dell'anno precedente.

«Abbiamo misurato la variabilità temporale del passo con un accelerometro triassiale nel corso di un percorso di 18 metri da effettuare a piedi in tre condizioni: compito normale (a piedi), duplice compito semplice con fluenza verbale fonemica (camminare mentre si nominano parole che iniziano con una sola lettera) e duplice compito complesso con switch di fluenza fonemica verbale (camminare denominando parole, inizianti con due lettere alternate dell'alfabeto).

L'analisi è stata fatto secondo lo schema intention to treat modificato. Sono stati esclusi dall'analisi primaria i pazienti che si sono ritirati o che sono deceduti o non hanno partecipato alla valutazione alla 32ma settimana.

Rispetto al placebo registrati miglioramenti ma anche più effetti collaterali
Complessivamente sono stati arruolati 130 pazienti, assegnati in maniera casuale 65 al gruppo rivastigmina e 65 a quello placebo. Alla settimana 32, rispetto ai pazienti assegnati al placebo (valutati: 59), quelli assegnati alla rivastigmina (valutati: 55) avevano migliorato la variabilità del tempo di passo per una normale deambulazione (p = 0,002) e il duplice compito semplice (p = 0,045). I miglioramenti nella variabilità del tempo di passo per il duplice compito complesso non sono apparsi differenti tra i due gruppi (p = 0,17).

Effetti collaterali gastrointestinali sono stati più comuni nel gruppo rivastigmina rispetto al gruppo placebo (p <0,0001); in particolare 20 (31%) pazienti nel gruppo rivastigmina rispetto a 3 (5%) nel gruppo placebo hanno lamentato nausea e 15 (17%) rispetto a 3 (5%) hanno sofferto di vomito.

Per gli autori l’uso del patch in futuro migliorerà la tollerabilità
A nostra conoscenza, questo è il primo trial che ha dimostrato come rivastigmina possa migliorare la stabilità della deambulazione e ridurre le cadute nei pazienti con PD, con un grado di tollerabilità e sicurezza accettabili, affermano gli autori.

«Il beneficio del trattamento con rivastigmina sulle cadute è probabilmente il risultato di un miglioramento dell’andatura in termini sia di variabilità che di velocità ed equilibrio» proseguono. «Questo guadagno potrebbe essere mediato o meno da una migliore cognizione, in particolare a una migliorata attenzione per compensare l’alterata andatura risultante dalla perdita dopaminergico striatale, o tramite un effetto diretta sull’andatura».

L'elevato numero di eventi avversi in entrambi i gruppi riflette probabilmente l'elevato carico di comorbilità rilevato nella coorte di anziani studiata, spiegano Henderson e colleghi. «In futuro» pensano gli autori «la somministrazione di rivastigmina transdermica in patch, come è comune nella pratica clinica corrente per la demenza nel PD, potrebbe migliorare la tollerabilità».

In conclusione, «questi risultati supportano il ruolo degli inibitori dell'acetilcolinesterasi nel migliorare la disfunzione dell’andatura e la prevenzione delle cadute nel PD, ma devono essere riprodotti in un ampio studio di fase 3 utilizzando, come misura di outcome primario, le stesse cadute e raccogliendo prove sul rapporto costo/efficacia».

Henderson EJ, Lord SR, Brodie MA, et al. Rivastigmine for gait stability in patients with Parkinson's disease (ReSPonD): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet Neurol, 2016 Jan 12. [Epub ahead of print]
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