Nei pazienti affetti da polineuropatia amiloide familiare (ATTR-FAP), l’uso per 2 anni di diflunisal – agente antinfiammatorio non steroideo – riduce, rispetto al placebo, il tasso della progressione del deficit neurologico e preserva la qualità di vita. È l’esito di uno studio internazionale pubblicato su JAMA.

La polineuropatia amiloide familiare – ricordano gli autori, coordinati da John L. Berk, dell’Amyloidosis Center di Boston – è una malattia genetica letale causata dall’aggregazione da una variante della transtiretina (TTR, proteina di trasporto della tiroxina, prodotta principalmente dal fegato) che induce deficit progressivi dei nervi periferici e disabilità.

Più di 100 mutazioni del gene TTR destabilizzano la struttura tetramerica della proteina, promuovendone la dissociazione e il riassemblaggio in aggregati oligomerici che includono fibrille di amiloide. Le diverse varianti rendono ragione di un’ampia gamma di manifestazioni patologiche. Nella ATTR-FAP il danno indotto a livello delle piccole e grandi fibre nervose determina deficit sensoriali e autonomici accompagnati da debolezza motoria che mimano la polineuropatia diabetica.

Un pregresso studio di fase I ha dimostrato che diflunisal, stabilizzando i tetrameri di TTR, previene in vitro la formazione delle fibrille di amiloide. Allo scopo di valutare l’effetto di diflunisal sulla progressione della polineuropatia in questa popolazione di pazienti, i ricercatori hanno condotto uno studio randomizzato e in doppio cieco - condotto presso i centri per lo studio delle amiloidosi in Svezia (Umea), Italia (Pavia), Giappone (Matsumoto e Kumamoto), Inghilterra (Londra) e Stati Uniti (Boston, New York, Rochester) dal 2006 fino al 2012 - su 130 pazienti affetti da ATTR-FAP.

I partecipanti allo studio sono stati assegnati in modo randomizzato a ricevere diflunisal, 250 mg (n=64) o placebo (n=66) bis/die per 2 anni. L’endpoint primario, rappresentato dalla differenza nella progressione della polineuropatia tra i due trattamenti, è stata misurata mediante i Neuropathy Impairment Score plus 7 nerve tests (NIS+7), il cui range parte da 0 (nessun deficit neurologico) per arrivare a 270 punti (nessuna funzione nervosa periferica rilevabile).

Gli outcomes secondari comprendevano un questionario sulla qualità della vita, l’SF-36 (36-Item Short-Form Health Survey) e un body mass index modificato, predittore di sopravvivenza. Per via dei drop-out, per l’analisi dei dati dal basale al follow-up a 2 anni si è ricorso a modelli basati sulla verosimiglianza e al metodo dell’imputazione multipla (adottato in caso di dati mancanti).

In base all’analisi secondo il metodo dell’imputazione multipla è emerso che lo score NIS+7 era aumentato di 25,0 punti nel gruppo placebo e di 8,7 punti nel gruppo diflunisal: una differenza di 16,3 punti (95% CI: 8,1-24,5 punti; p<0,001). I valori medi delle risposte all’SF-36 relative alla salute fisica sono scesi di 4,9 punti nel gruppo placebo e aumentati di 1,5 punti nel gruppo diflunisal (P<0,001). I punteggi medi della sezione dell’SF-36 riguardante la salute mentale sono calati di 1,1 punti nel gruppo placebo mentre sono aumentati di 3,7 nei soggetti trattati con diflunisal (P=0,2). Dall’analisi sui pazienti responsivi (responder analysis), si è ricavato che mostravano stabilità neurologica a 2 anni il 29,7% dei soggetti trattati con diflunisal rispetto al 9,4% dei pazienti che avevano ricevuto un placebo.

«Nel complesso si è riscontrato un effetto benefico determinato da diflunisal di 2-3 volte su molteplici misure a 2 anni» sostengono gli autori. In particolare «i 16,3 punti di differenza nel punteggio NIS+7 tra i 2 gruppi di trattamento rilevati all’analisi mediante imputazione multipla segnalano un effetto clinicamente significativo di diflunisal, che si è dimostrato ben tollerato».

«Sebbene siano necessari studi con follow-up a più lungo termine» concludono Berk e colleghi «questi risultati indicano un beneficio apportato da diflunisal nel trattamento della polineuropatia amiloide familiare».

Arturo Zenorini

Berk JL, Suhr OB, Obici L, et al. Repurposing diflunisal for familial amyloid polyneuropathy: a randomized clinical trial. JAMA, 2013;310(24):2658-67.
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