Polineuropatia da amiloidosi ereditaria mediata da transtiretina, conferme a lungo termine per patisiran, RNA interferente

Neurologia

Al Congresso virtuale della European Academy of Neurology (EAN) sono stati presentiti nuovi risultati positivi dello studio OLE (Global Open-Label Extension) condotto con patisiran, un RNA interferente (RNAi) terapeutico per il trattamento della polineuropatia da amiloidosi ereditaria mediata da transtiretina (hATTR) negli adulti. Inoltre, sono stati esposti i risultati provvisori di uno studio di Fase 3b che ha valutato il trattamento con patisiran in pazienti con amiloidosi hATTR con progressione della malattia dopo aver ricevuto un trapianto di fegato ortotopico (post-OLT).

Al Congresso virtuale della European Academy of Neurology (EAN) sono stati presentiti nuovi risultati positivi dello studio OLE (Global Open-Label Extension) condotto con patisiran, un RNA interferente (RNAi) terapeutico per il trattamento della polineuropatia da amiloidosi ereditaria mediata da transtiretina (hATTR) negli adulti. Inoltre, sono stati esposti i risultati provvisori di uno studio di Fase 3b che ha valutato il trattamento con patisiran in pazienti con amiloidosi hATTR con progressione della malattia dopo aver ricevuto un trapianto di fegato ortotopico (post-OLT).

In particolare, i risultati dello studio Global OLE globale dimostrano un beneficio duraturo per i pazienti con amiloidosi hATTR e polineuropatia trattati con patisiran, con un costante miglioramento dei sintomi della polineuropatia e della qualità della vita dopo ulteriori 24 mesi di trattamento.

Da sottolineare che, a partire dal marzo 2020, tredici pazienti che sono entrati nello studio Global OLE globale hanno ricevuto patisiran per più di sei anni, che rappresentano l'esperienza clinica più lunga con un RNAi terapeutico.

Quanto ai dati intermedi post-OLT, hanno dimostrato un forte abbattimento di transtiretina (TTR) in questa popolazione con bisogni insoddisfatti molto elevati, indicando l'ampiezza dei pazienti che possono trarre beneficio dal trattamento con patisiran.

Le caratteristiche della patologia e del trattamento innovativo
L’hATTR è una malattia ereditaria, progressivamente debilitante e spesso fatale causata da mutazioni del gene TTR. La proteina TTR è prodotta principalmente nel fegato ed è normalmente portatrice di vitamina A. Le mutazioni del gene TTR causano l'accumulo di proteine amiloidi anomale e danneggiano organi e tessuti del corpo, come i nervi periferici e il cuore, con conseguente neuropatia intrattabile senso-motoria periferica, neuropatia autonomica e/o cardiomiopatia, nonché altre manifestazioni di malattia.

L'amiloidosi hATTR rappresenta una grande esigenza medica insoddisfatta con morbilità e mortalità significative che colpiscono circa 50.000 persone in tutto il mondo. La sopravvivenza mediana è di 4,7 anni dopo la diagnosi, con una sopravvivenza ridotta (3,4 anni) per i pazienti che presentano cardiomiopatia.

Patisiran è un RNAi somministrato per via endovenosa mirato alla transtiretina (TTR). È progettato per indirizzare e silenziare l'RNA messaggero TTR, bloccando così la produzione di proteina TTR prima che venga prodotta. Il farmaco blocca la produzione di TTR nel fegato, riducendo il suo accumulo nei tessuti del corpo al fine di arrestare o rallentare la progressione della polineuropatia associata alla malattia.

Il farmaco  - sviluppato e prodotto da Alnylam - è stato approvato negli Stati Uniti e in Canada per il trattamento della polineuropatia dell'amiloidosi hATTR negli adulti e nell'Unione Europea per il trattamento dell'amiloidosi hATTR negli adulti con polineuropatia di stadio 1 o 2.

Presentati all’EAN i risultati aggiornati dello studio OLE di estensione
All’EAN ono stati presentati i risultati intermedi a 24 mesi dello studio in corso Global OLE con patisiran, volto a valutare l'efficacia e la sicurezza a lungo termine del farmaco in pazienti idonei (N = 211) che hanno completato lo studio OLE di fase 2 (N = 25) e lo studio APOLLO di fase 3 (N = 186) (vedi sotto, NdR).

I dati condivisi includono 178 pazienti con 24 o più mesi di esposizione al farmaco alla data limite del 7 ottobre 2019. Riduzioni dei livelli sierici di TTR sono stati mantenuti nei pazienti trattati con patisiran con dosi continue nello studio Global OLE globale.

I pazienti in trattamento per 42 mesi hanno dimostrato un miglioramento duraturo in termini di riduzione della neuropatia e qualità della vita rispetto al basale dello studio APOLLO, come mostrato da variazioni negative medie nei punteggi del “modified Neuropathy Impairment Score + 7” (mNIS+7) e del “Norfolk Quality of Life – Diabetic Neuropathy” (QOL-DN).

Anche i pazienti in trattamento nell’ambito della popolazione OLE di fase 2 hanno dimostrato un miglioramento del punteggio mNIS + 7 nell'arco di 48 mesi.

Anche per i pazienti del gruppo placebo dello studio APOLLO - successivamente trattati con patisiran per 24 mesi nello studio OLE - la progressione della neuropatia è stata notevolmente ridotta e la qualità della vita è migliorata. Tuttavia, questi pazienti avevano sperimentato una rapida progressione durante il trattamento con placebo nello studio APOLLO e non sono tornati ai loro punteggi di base, evidenziando l'importanza per i pazienti di iniziare il trattamento con patisiran in fase precoce.

Il profilo di sicurezza a lungo termine di patisiran è risultato coerente con quello osservato e precedentemente riportato nello studio APOLLO di fase 3 e nello studio di fase 2 OLE.

Il disegno del trial APOLLO di fase 3, punto di partenza
Lo studio di fase 3 APOLLO è stato uno studio globale randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, disegnato per valutare l'efficacia e la sicurezza di patisiran nei pazienti con amiloidosi hATTR con polineuropatia.

L'endpoint primario dello studio era la variazione rispetto al basale del punteggio mNIS + 7 rispetto al placebo a 18 mesi. Endpoint secondari inclusi: punteggi QOL-DN, NIS-weakness (NIS-W); Rasch-built Overall Disability Scale (R-ODS), timed 10-meter walk (10 MWT); BMI modificato (mBMI); e il composite autonomic symptom score-31 (COMPASS-31).

Inoltre, le valutazioni cardiache esplorative includevano la misurazione dei livelli di peptide natriuretico pro-cervello N-terminale (NT-ProBNP) e l'ecocardiografia. Lo studio ha arruolato 225 pazienti con amiloidosi hATTR da 19 Paesi con 39 genotipi i quali sono stati randomizzati in proporzione 2:1 (patisiran:placebo), con patisiran somministrato a 0,3 mg/kg una volta ogni tre settimane per 18 mesi.

Tutti i pazienti che hanno completato lo studio di fase 3 APOLLO erano idonei per lo screening per lo studio Global OLE, in cui hanno l'opportunità di ricevere patisiran su base continuativa.

Risultati positivi in pazienti post-trapianto epatico ortotopico e progressione di malattia
Come accennato, sono stati inoltre presentati i dati di un'analisi intermedia dello studio in aperto di fase 3b condotto in diversi Paesi europei per valutare la sicurezza, l'efficacia e la farmacocinetica (PK) di patisiran in pazienti con amiloidosi hATTR con progressione di malattia dopo aver ricevuto un OLT.

Storicamente, l'OLT è stato usato per rallentare la progressione della malattia nei pazienti con stadi iniziali di amiloidosi hATTR; tuttavia, alcuni pazienti manifestano una progressione della malattia dopo il trapianto a causa della continua deposizione di TTR wild-type in aggiunta ai depositi di amiloide esistenti nei tessuti.

 Ventitré pazienti che hanno mostrato una progressione della malattia post-OLT (sulla base di un aumento del punteggio sulla disabilità della polineuropatia [PND]) hanno ricevuto un’infusione di patisiran (0,3 mg/kg) ogni tre settimane. Dopo 3 settimane di trattamento con patisiran, la riduzione media dal basale dei livelli sierici di TTR era dell'81,9%.

Al momento dell'analisi provvisoria (data cut-off al 9 dicembre 2019), il profilo di sicurezza di patisiran in questo studio di fase 3b era coerente con quello osservato e precedentemente riportato nello studio di fase 3 APOLLO. La sicurezza, l'efficacia e la PK del trattamento con patisiran post-OLT saranno ulteriormente valutate in questo studio in corso.

Poster:
Adams D, et al. Long-term safety and efficacy of patisiran: global open-label extension 24-month data in patients with hereditary transthyretin-mediated amyloidosis. EAN 2020.
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Gillmore J, et al. Open-label study of patisiran in patients with hereditary transthyretin-mediated amyloidosis with polyneuropathy post-orthotopic liver transplant. EAN 2020.
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