Neurologia e Psichiatria

Postmenopausa con diabete, maggiore rischio di demenza con alti livelli di estradiolo

Un elevato livello di estradiolo (E2) endogeno rappresenta un predittore indipendente di sviluppo di demenza, in particolare nelle donne in postmenopausa con diabete. Lo dimostra una ricerca francese, pubblicata online su Neurology.

«Per molto tempo si è pensato che la rapida riduzione dei livelli di E2 fosse coinvolta nel declino cognitivo delle donne e che la terapia ormonale sostitutiva (Hrt) potesse portare beneficio ai fini della prevenzione di un deficit cognitivo e della demenza» affermano gli autori, coordinati da Laure Carcaillon, dell’Université Paris Sud, a Villejuif. «In ogni caso» sottolineano «dati da trial clinici nella maggior parte dei casi hanno fallito nel dimostrare i benefici derivanti dall’estrogenoterapia, e il Women’s Health Initiative Memory Study ha perfino evidenziato un rischio più elevato di demenza nelle donne anziane che facevano uso di Hrt».

Inoltre – proseguono i ricercatori – pochi studi prospettici hanno analizzato il rapporto tra E2 endogeno e rischio di demenza, mentre studi osservazionali sul declino cognitivo hanno portato a risultati non concordi nelle donne in postmenopausa. Due studi, peraltro, hanno trovato un maggiore rischio di demenza vascolare e di malattia di Alzheimer (AD) in donne con alti livelli di E2. «Sebbene fossero inattesi» è il commento degli autori «questi risultati appaiono coerenti con dati recenti a supporto di un effetto deleterio di alti livelli di E2 su fragilità, malattia cardiovascolare e mortalità generale nelle donne in postmenopausa».

«Elevati livelli endogeni di E2» spiegano «possono avere effetti dannosi sul cervello attraverso meccanismi dannosi di tipo vascolare, quali diabete, profili lipidici non favorevoli e aumento sistemico dell’infiammazione e della coagulazione, fattori che possono a loro volta essere implicati nel processo di sviluppo della demenza. Inoltre il gene APOE, determinante sia della malattia cardiovascolare che della demenza, potrebbe influenzare l’associazione tra sesso e demenza».
Alla luce di queste evidenze, scrivono Carcaillon e colleghi, «abbiamo voluto studiare l’impatto dell’E2 sulla demenza e valutare il contributo dei fattori di rischio vascolari e dei marcatori infiammatori e di coagulazione ematica a questa associazione».

Utilizzando i dati provenienti da uno studio prospettico basato sulla popolazione francese (“studio delle tre città”) nel quale erano coinvolte 5.644 donne in postmenopausa di età pari o superiore a 65 anni, l’èquipe di Carcaillon ha studiato l’associazione di E2 totale endogeno, E2 biodisponibile e testosterone totale con l’incidenza a 4 anni di demenza per qualsiasi causa. Inoltre, i ricercatori si sono focalizzati sul ruolo svolto in queste associazioni dai fattori di rischio cardiovascolare e di demenza così come su infiammazione (proteina C-reattiva, fibrinogeno) e ipercoagulabilità (D-dimero della fibrina, generazione della trombina).

Modelli di rischio proporzionale di Cox aggiustati hanno evidenziato una relazione secondo una curva a J tra E2 totale e rischio di demenza (P=0,001). I valori di E2 totale dei quartili superiore e inferiore sono risultati associati con un maggiore rischio di demenza ( hazard ratio [HR] aggiustato: 2,2; 95% CI: 1,1-4,5 e HR: 2,4; 95% CI: 1,2-5,2, rispettivamente). «Il dato più rilevante» sottolineano gli autori «è che il rischio associato ai livelli più elevati di E2 è apparso incrementato nelle donne con diabete rispetto a quelle non diabetiche (HR aggiustato al quartile superiore di E2: 14,2; 95% CI: 1,60-123 e HR: 3,4; 95% CI: 0,1-147, rispettivamente). Risultati simili sono stati riscontrati per l’E2 biodisponibile. Le correzioni apportate per i biomarcatori di infiammazione o coagulazione del sangue non hanno modificato i nostri risultati. Inoltre non si sono riscontrate significative associazioni con il testosterone totale».

In sintesi – ricapitolano gli autori - «utilizzando i dati da un’ampia coorte prospettica, abbiamo verificato che i livelli più elevati di E2 endogeno sono predittivi di demenza incidente per tutte le cause, indipendentemente dai tradizionali fattori di rischio così come dai biomarcatori di infiammazione o di coagulazione. Inoltre, il rischio associato con i più elevati valori di E2 si è rivelato ancora più forte nel caso delle donne diabetiche. In queste ultime abbiamo riscontrato un rischio 14 volte superiore di demenza» precisano. «Il diabete è uno dei principali fattori di rischio per demenza, e vari meccanismi spiegano tale rapporto. Tra i più importanti, gli infarti cerebrali, le patologie microvascolari, l’infiammazione, e le alterazioni nel metabolismo del glucosio, dell’insulina e dell’amiloide: tutti possono concorrere all’incrementato rischio di demenza nei soggetti diabetici».

«Dato che un elevato E2 è anche associato a un insieme di meccanismi coinvolti nell’aterotrombosi così come un aumento dell’infiammazione e della coagulabilità del sangue» aggiungono «è plausibile che elevati livelli endogeni di E2 insieme al diabete promuovano un gruppo di processi vascolari che aumentano il rischio di demenza nelle donne in postmenopausa. Da notare che considerando i marker infiammatori e dell’emostasi solo lievemente si attenua l’associazione tra E2 e demenza e ciò non preclude l’associazione l’interazione dell’E2 con la demenza».

Altri meccanismi chiamati in causa: «la conversione del testosterone a E2 dall’aromatasi nel tessuto adiposo rappresenta la principale sorgente plasmatica di E2 nelle donne in postmenopausa. L'impatto di un elevato E2 sulla demenza potrebbe essere allora guidato da un’elevata massa grassa o dai livelli di testosterone. Globalmente, ulteriori studi sono necessari per meglio comprendere i mediatori dell’effetto deleterio di E2 sulla demenza».

Arturo Zenorini

Carcaillon L, Brailly-Tabard S, Ancelin ML, et al. High plasma estradiol interacts with diabetes on risk of dementia in older postmenopausal women. Neurology, 2014 Jan 29. [Epub ahead of print]
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