Prevenzione dell'emicrania: atogepant, anti-CGRP per os, efficace e ben tollerato in fase IIb/III. #AAN 2019

Atogepant, un antagonista del recettore del recettore del peptide correlato al gene della calcitonina (CGRP) per la prevenzione dell'emicrania per os, ha portato a un minor numero di giorni di emicrania mensile in pazienti con emicrania mensile episodica. Lo dimostrano i risultati di uno studio di fase IIb/III esposti a Filadelfia, durante il meeting 2019 dell'American Academy of Neurology (AAN) e pubblicati online su "Neurology".

Atogepant, un antagonista del recettore del recettore del peptide correlato al gene della calcitonina (CGRP) per la prevenzione dell'emicrania per os, ha portato a un minor numero di giorni di emicrania mensile in pazienti con emicrania mensile episodica. Lo dimostrano i risultati di uno studio di fase IIb/III esposti a Filadelfia, durante il meeting 2019 dell’American Academy of Neurology (AAN) e pubblicati online su “Neurology”.

In un periodo di 12 settimane, cinque dosi testate di atogepant hanno ‘battuto’ il placebo nel ridurre il numero medio di emicranie mensili rispetto al basale, hanno riferito Peter Goadsby, del King's College di Londra, e colleghi.

I nuovi "gepanti": non più anticorpi monoclonali ma farmaci a piccole molecole
Atogepant è un nuovo antagonista del recettore CGRP con un'alta affinità al recettore CGRP (Ki = 15-26 pM) e un'affinità circa 100 volte inferiore al recettore dell'amilina umana 1 (AMY1). A differenza degli anticorpi monoclonali anti-CGRP iniettabili approvati dalla FDA per la prevenzione dell'emicrania nell’ultimo anno - erenumab, fremanezumab e galcanezumab - atogepant e altri agenti "gepanti" sono farmaci a piccole molecole che possono essere assunti per via orale.

Un farmaco antagonista del recettore CGRP orale sarebbe più comodo per i pazienti, ha detto Goadsby. «Potrebbe facilitare, con il tempo, un maggiore uso di questo meccanismo nelle cure primarie» ha aggiunto. «I medici di medicina generale prescriveranno più facilmente un medicinale relativamente semplice da usare e ben tollerato, e questo significa che più pazienti con emicrania potranno essere trattati».

L'emivita terminale di atogepant è di circa 10 ore e il farmaco non produce metaboliti reattivi apparenti, quindi «non ha il potenziale di avere problemi al fegato come avevano fatto alcune delle precedenti piccole molecole» ha continuato Goadsby. Gli studi clinici su un precedente gepante, il telcagepant, erano stati interrotti a causa di problemi di tossicità epatica.

Riduzione significativa dei giorni mensili di mal di testa a tutti i dosaggi testati
In questo studio multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo e a gruppi paralleli, i ricercatori hanno studiato pazienti con una storia di emicrania, con o senza aura, che aveva da 4 a 14 giorni di emicrania in un periodo basale di 28 giorni.

Hanno randomizzato 834 pazienti 2:1:2:1:2:1 a placebo, atogepant 10 mg QD, 30 mg QD, 30 mg BID, 60 mg QD o 60 mg BID, rispettivamente, e li hanno trattati per 12 settimane. L'endpoint primario di efficacia era il cambiamento rispetto al basale in termini di giorni di emicrania media mensile; sono state valutate anche la sicurezza e la tollerabilità. La sicurezza è stata valutata per ulteriori 4 settimane.

L'età media dei partecipanti era di circa 40 anni; la maggior parte erano bianchi (76%) e femmine (86%). La maggior parte non aveva mai assunto un trattamento preventivo per l'emicrania (72%), ma quasi tutti (il 98%) avevano assunto un trattamento acuto per l'emicrania, più comunemente farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) e triptani.

I dati demografici e al basale erano simili tra i gruppi di trattamento. Circa la metà dei pazienti aveva una diagnosi di trattamento senza aura e la durata media dell'emicrania era di 19 anni. I giorni medi di emicrania al basale erano 7,67.

Il cambiamento medio nei giorni di emicrania durante il periodo di trattamento di 12 settimane è stato (tutti i valori P sono espressi vs placebo):

  • Placebo: -2,85 giorni
  • Atogepant 10 mg QD: -4,00 giorni (P = 0,0236)
  • Atogepant 30 mg QD: -3,76 giorni (P = 0,0390)
  • Atogepant 30 mg BID: -4,23 giorni (P = 0,0034)
  • Atogepant 60 mg QD: -3,55 giorni (P = 0,0390)
  • Atogepant 60 mg BID: -4,14 giorni (P = 0,0031)
In totale, 480 pazienti (58,2%) hanno riferito eventi avversi emergenti dal trattamento; per 170 (20,6%), gli eventi avversi sono stati considerati correlati al trattamento. Sette persone (0,8%) hanno riportato eventi avversi gravi, nessuno dei quali è stato considerato correlato al trattamento.

Dieci pazienti presentavano valori elevati emergenti dal trattamento di ALT/AST (aspartato aminotransferasi/alanina aminotransferasi), almeno tre volte il limite superiore della norma, bilanciati tra i gruppi di trattamento, che si sono risolti, ha detto Goadsby.

«Tutti e cinque i gruppi di atogepant hanno mostrato riduzioni statisticamente significative e clinicamente rilevanti nei giorni medi di emicrania nel periodo di trattamento di 12 settimane» hanno concluso i ricercatori.

Alcune osservazioni sullo studio avanzate durante il meeting di Filadelfia
«Non credo che tutti sarebbero d'accordo con l'affermazione che la riduzione dei giorni di emicrania nei gruppi di trattamento attivi è clinicamente rilevante» ha osservato Elizabeth Loder, del Brigham and Women's Hospital di Boston, che non era coinvolta nello studio.

«La riduzione media dei giorni di emicrania mensile nel gruppo placebo è stata di 2,85 giorni, e le riduzioni negli altri gruppi andavano da 3,55 a 4,23 giorni. Lo considererei un piccolo effetto di dubbia rilevanza clinica» ha aggiunto.

«Sarà importante saperne di più sui gravi eventi avversi e sulla loro distribuzione tra i vari gruppi» ha proseguito. «I problemi al fegato sono particolarmente preoccupanti a causa di effetti avversi rilevate in precedenti sperimentazioni di gepanti».

Atogepant e altri gepanti potrebbero offrire tollerabilità o altri progressi rispetto alle opzioni preventive esistenti e potrebbero essere efficaci per alcuni pazienti che non hanno beneficiato di altre opzioni, ha detto Loder.

«Saranno necessari studi clinici testa a testa o meta-analisi network per chiarire meglio il posto dei gepanti tra le altre opzioni per la prevenzione dell'emicrania» ha concluso. Sono in corso ulteriori studi di fase III su atogepant per l’emicrania episodica e cronica, ha osservato infine Goadsby.

G.O.

Goadsby P et al. Orally Administered Atogepant Was Efficacious, Safe, and Tolerable for the Prevention of Migraine: Results From a Phase 2b/3 Study". Philadelphia, AAN 2019.
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