Prevenzione dell'emicrania: sicuro ed efficace in fase 3, eptinezumab si fa largo tra gli anti-CGRP

Una singola dose del nuovo anticorpo monoclonale eptinezumab, che ha come target il peptide correlato al gene della calcitonina (CGRP), è efficace nella prevenzione dell'emicrania cronica fino a 3 mesi, secondo un ampio studio di fase 3 i cui risultati sono stati presentati a Los Angeles (USA), nel corso del meeting annuale 2018 dell'American Academy of Neurology (AAN).

Una singola dose del nuovo anticorpo monoclonale eptinezumab, che ha come target il peptide correlato al gene della calcitonina (CGRP), è efficace nella prevenzione dell'emicrania cronica fino a 3 mesi, secondo un ampio studio di fase 3 i cui risultati sono stati presentati a Los Angeles (Usa), nel corso del meeting annuale 2018 dell’American Academy of Neurology (Aan).

Il trial PROMISE-2 (Prevention of Migraine via Intravenous Eptinezumab Safety and Efficacy 2), che comprendeva più di 1.000 partecipanti, ha dimostrato che una dose da 100 mg o 300 mg del farmaco in studio al basale ha ridotto significativamente i giorni di emicrania mensile (MMD) da 1 a 12 settimane rispetto al placebo (l'endpoint primario).

Inoltre, un numero significativamente maggiore di membri di entrambi i gruppi di dosaggio ha mostrato almeno una riduzione del 75% nelle MMD nell'arco di 1 a 12 settimane, oltre alla riduzione dell'emicrania il primo giorno dopo l'infusione, rispetto ai membri del gruppo placebo.

«Abbiamo visto che la probabilità di avere un attacco emicranico il giorno successivo dopo il trattamento è stata ridotta del 52%, il che riflette l'esordio molto rapido del beneficio di eptinezumab a livello di popolazione» ha detto il ricercatore principale, Richard B. Lipton, direttore del Montefiore Headache Center e professore di Neurologia presso l'Albert Einstein College of Medicine di New York City.

Due risultati in particolare hanno superato le sue aspettative. «Uno è stata la rapidità di inizio dell'effetto del trattamento, che ritengo non abbia eguali nella prevenzione dell'emicrania» ha affermato Lipton. «L'altro è che un terzo di persone ha raggiunto l'altissimo livello di una riduzione del 75% o superiore dei giorni di emicrania mensile» ha soggiunto.

PROMISE-2 raggiunge l’endpoint primario e vari outcome secondari
Nel PROMISE-2 i ricercatori hanno arruolato 1.072 pazienti di età compresa tra 18 e 65 anni affetti da emicrania cronica. Tutti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere un'infusione di 100 mg (n = 356; 86% donne; età media: 41,0 anni) o 300 mg di eptinezumab (n = 350; 90% donne; età media: 41,0 anni) o un placebo corrispondente (n = 366; 89% donne; età media: 39,6 anni).

Al basale, le MMD medie erano rispettivamente 16,1, 16,1 e 16,2 per i tre gruppi. Nelle settimane da 1 a 12, entrambi i gruppi di studio hanno avuto riduzioni significativamente maggiori delle MMD di base (variazione: -7,7 e -8,2) rispetto al gruppo placebo (-5,6; entrambi i confronti: P <0,0001).

I gruppi eptinezumab hanno anche raggiunto diversi outcome secondari, tra cui un numero significativamente maggiore (rispetto al gruppo placebo) di pazienti che ha raggiunto una riduzione almeno del 50% e una riduzione almeno del 75% delle MMD tra il basale e la settimana 12, rispettivamente, e una riduzione dell'emicrania il primo giorno dopo il ricevimento dell'infusione (tutti i confronti: P =/<0,0001).

Inoltre, un numero maggiore di membri di entrambi i gruppi di dosaggio ha avuto una riduzione di almeno il 75% delle MMD entro la settimana 4 rispetto al gruppo placebo (entrambi i gruppi di dosaggio: P <0,0001).

«Questo è stato uno dei principali risultati secondari del protocollo ed è stato significativo» ha riferito Lipton. «Ma il punto è che i benefici dell'eptinezumab si manifestano molto rapidamente: i livelli di miglioramento della popolazione hanno raggiunto il loro pieno potenziale da 1 a 4 settimane, che è un inizio d'azione relativamente rapido».

In ciascuno dei tre gruppi di studio sono stati segnalati tre eventi avversi gravi (AE) emergenti dal trattamento. C'erano anche due, otto e due segnalazioni di qualsiasi AE che ha portato alla sospensione del farmaco rispettivamente nei gruppi 100 mg, 300 mg e placebo.

Gli AE più frequentemente riportati sono stati nasofaringite (4%, 6% e 4% rispettivamente), infezione del tratto respiratorio superiore (3%, 4% e 4%), nausea (2%, 3% e 2%), infezione del tratto urinario (2%, 3% e 2%) e capogiri (1%, 3% e 1%). «Il profilo di sicurezza era coerente con i precedenti studi di eptinezumab» ha osservato Lipton.

Mancano dati di safety a lungo termine
«Con l'esplosione di terapie anti-CGRP negli ultimi anni, c'è un grande interesse per l'uso a lungo termine di questi farmaci: per molti pazienti questo diventa un trattamento per tutta la vita», ha aggiunto Lipton. «Per quanto riguarda i dati a lungo termine, ovviamente con nuove entità molecolari questi non si hanno ancora».

Tutte le aziende che sviluppano farmaci in questa classe «stanno conducendo studi sulla sicurezza a lungo termine e «la mia percezione dei dati che ho visto finora è che la sicurezza e la tollerabilità delle terapie mirate al CGRP sono davvero eccellenti» ha puntualizzato.«Finora, non ci sono prove di complicazioni correlate alla malattia vascolare nei dati disponibili ma dovremo aspettare i dati di sicurezza a lungo termine per vedere che cosa emerge».

Per quanto riguarda gli studi di confronto, Lipton ha osservato che il topiramato per uso orale comunemente usato «ha sicuramente reso la vita migliore per molti pazienti, ma quando si esaminano i dati relativi alle richieste mediche, risulta che solo il 25% delle persone che ricevono una prescrizione medica la mantiene dopo 6 mesi e solo il 15% dopo 1 anno» ha affermato Lipton.

I problemi di intollerabilità sono stati comunemente citati dai pazienti come motivo per interrompere il trattamento. «Direi che gli anticorpi monoclonali avrebbero un vantaggio in termini di efficacia, ma avrebbero sicuramente un vantaggio in termini di tollerabilità e, se si guardano i risultati a lungo termine, suppongo che i pazienti preferirebbero gli anticorpi monoclonali» ha aggiunto.

Una differenza rispetto alle altre terapie di targeting CGRP è che questo farmaco ha una biodisponibilità del 100% dopo somministrazione endovenosa.
Ciò significa che l'intera quota del farmaco entra nella circolazione e fornisce un effetto attivo. Si dovrebbe essere in grado di erogare dosi più piccole e farlo in modo più efficiente di quello che hanno fatto finora i farmaci sottocutanei.

Un mercato “caldo”
A maggio, la terapia mirata al CGRP, erenumab, ha ricevuto l'approvazione della Food and Drug Administration (FDA) per la prevenzione dell'emicrania negli adulti, rendendosi il primo nella sua classe a ricevere l’approvazione per questa indicazione.

Insieme ad eptinezumab ed erenumab, altri due antagonisti della CGRP si sono lanciati a vicenda sul mercato. Galcanezumab e fremanezumab sono sotto esame da parte della FDA.

A.Z.

American Academy of Neurology (AAN) 2018 Annual Meeting. Clinical Trials Plenary Session, presentation 8. Presented April 24, 2018.