Prevenzione dell'emicrania. Stabilita la dose minima efficace per galcanezumab, anticorpo anti-CGRP

Per la prevenzione dell'emicrania episodica sono efficaci iniezioni sottocutanee dell'anticorpo sperimentale galcanezumab diretto al peptide correlato al gene della calcitonina (CGRP) soprattutto alla dose di 120 mg. Lo suggerisce un trial di fase 2b di dosaggio, i cui risultati sono stati pubblicati online su "JAMA Neurology".

Per la prevenzione dell'emicrania episodica sono efficaci iniezioni sottocutanee dell'anticorpo sperimentale galcanezumab diretto al peptide correlato al gene della calcitonina (CGRP) soprattutto alla dose di 120 mg.  Lo suggerisce un trial di fase 2b di dosaggio, i cui risultati sono stati pubblicati online su “JAMA Neurology”.

Lo studio, condotto su più di 400 pazienti, ha mostrato come i pazienti che si autosomministravano una volta al mese 120 mg o 300 mg di galcanezumab avevano una variazione complessiva significativamente maggiore dal basale a 3 mesi dei giorni di cefalea emicranica (MHDs) rispetto ai soggetti corrispondenti che ricevevano un placebo.

Tuttavia, solo la dose di 120 mg ha soddisfatto l'obiettivo primario di "probabilità a posteriori di un miglioramento maggiore (analisi bayesiana) di MHDs" rispetto alla soglia specificata del 95% per la variazione media rispetto al placebo, scrivono i ricercatori.

La probabilità a posteriori era del 99,6% per questo gruppo di trattamento, che aveva riduzioni medie di 4,8 MHDs entro la settimana 12, rispetto a riduzioni di 3,7 MHDs nel gruppo placebo.

«È sempre importante trovare la dose minima efficace e confermare studi precedenti che hanno riportato l'efficacia e la tollerabilità di galcanezumab» affermano gli autori dello studio, coordinati da David W. Dodick, docente di Neurologia e direttore dell’Headache Program presso la Mayo Clinic (Scottsdale, Arizona) e presidente della American Migraine Foundation.

Eventi avversi (AE) comuni correlati al trattamento nel gruppo galcanezumab rispetto al gruppo placebo sono risultati dolore nel sito di iniezione, infezione delle vie respiratorie superiori, rinofaringite – nella maggior parte dei casi disturbi di intensità da lieve a moderata.

La documentazione presentata alla FDA
Secondo un comunicato stampa del produttore (Eli Lilly), la Food and Drug Administration (FDA) ha accettato una License Application Biologics (BLA) per valutare galcanezumab, in penna per autoiniezione o in siringa preriempita, per il trattamento preventivo dell'emicrania negli adulti.

L‘applicazione BLA ha incluso dati ottenuti dagli studi di fase 3 EVOLVE-1 ed EVOLVE-2 svolti su più di 1.700 pazienti totali con emicrania episodica, oltre a più di 1.100 pazienti con cefalea cronica che hanno partecipato alla sperimentazione di fase 3 REGAIN.

Come già comunicato all’ultimo meeting annuale dell’American Headache Society (AHS), i pazienti di entrambi gli studi EVOLVE che hanno ricevuto 120 o 240 mg di galcanezumab avevano una riduzione significativamente maggiore dei MHDs a 6 mesi rispetto a quelli che invece avevano ricevuto un placebo (endpoint primario). Nel trial REGAIN, i MHDs sono stati ridotti a 3 mesi rispettivamente di 4,8 e 4,6 giorni vs 2,7 (P <0,001 in tuti e due i casi).

AE significativamente maggiori nel gruppo di trattamento rispetto al gruppo placebo hanno incluso reazione al sito di iniezione in tutti e tre gli studi, prurito al sito di iniezione nei due studi EVOLVE, eritemi nel sito di iniezione nell’EVOLVE-2 e REGAIN, e sinusite solo nel REGAIN.

Il disegno dello studio attuale
L’attuale trial multicentrico è stato condotto negli Stati Uniti tra il luglio 2014 e l’agosto 2015. È stato valutato inizialmente un totale di 936 pazienti, ma solo 410 hanno soddisfatto i criteri di inclusione, i quali comprendevano l’avere da 4 a 14 MHDs al mese e avere un’età compresa tra 18 e 65 anni (età media: 40,2 anni; 83% donne).

Dopo lo screening iniziale e il washout per altri trattamenti, i pazienti sono stati monitorati per un periodo di 28-38 giorni per stabilire una baseline per la frequenza di MHDs.

I partecipanti sono stati poi randomizzati a ricevere una volta al mese iniezioni sottocutanee autosomministrate di placebo (n = 137) o galcanezumab 5 mg (n = 68), 50 mg (n = 68), 120 mg (n = 70) o 300 mg (n = 67) per un totale di 3 mesi. Tutti i gruppi di trattamento combinati avevano una media di 6,7 MHDs al mese rispetto ai 6,6 dei membri del gruppo placebo.

Evidenziata la specifica superiorità della dose da 120 mg
Come detto sopra, il gruppo galcanezumab 120 mg ha mostrato di essere superiore rispetto al gruppo placebo, con una probabilità a posteriori del 99,6% di miglioramento maggiore a 3 mesi – e riduzioni del 4,8 vs 3,7 MHDs rispettivamente. Gli intervalli di credibilità bayesiani del 90% per ciascuno erano compresi da -4,4 a -4,2 MHDs vs da -4,1 a -3,2 MHDs, rispettivamente.

A 1 mese, il gruppo placebo aveva 3 MHDs in meno rispetto al basale. Rispetto al placebo, misure ripetute a modelli misti hanno mostrato che galcanezumab a 5, 50, e 300 mg dava riduzioni di MHDs significativamente maggiori (3,8, 4,0, e 4,2 MHDs, rispettivamente) in questo periodo di tempo (p = 0,045, 0,02, e 0,004).

Al mese 2, solo il gruppo da 300 mg ha avuto riduzioni significativamente maggiori di MHDs rispetto al gruppo placebo (-4,5 vs -3,6 MHDs, rispettivamente, P = 0,03). Tuttavia, il cambiamento complessivo rispetto al basale era significativamente maggiore per i gruppi da 120 e 300 mg (entrambi, -4,3 MHD vs -3,4 MHD per il placebo, P = 0,02).

Gli outcome secondari erano maggiori nel gruppo 120 mg rispetto a quello placebo incluse le riduzioni dell’emicrania più probabili MHDs (P <0,001), probabili MHDs (P <0,05) e attacchi di emicrania (P = 0,003) con un tasso di risposta del 50% o 100% (P =0,003 e 0,004, rispettivamente).

Ribadita l’efficacia del blocco al CGRP
AE emergenti dal trattamento (TEA) sono stati riscontrati nel 51,1% dei pazienti trattati con placebo rispetto al 53,1% di tutti i partecipanti trattati con una dose di galcanezumab. Questo reperto non era significativamente differente.

I TEA che erano significativamente maggiori nel gruppo in trattamento attivo rispetto al gruppo placebo erano i seguenti:
  • dolore in sede di iniezione nel gruppo da 120 mg (P = 0,006) e nel gruppo da 300 mg (P = 0,01);
  • rinofaringite nel gruppo da 5 mg (P = 0,007);
  • dismenorrea nel gruppo 50 mg (P = 0,02).
Un'infezione del tratto respiratorio superiore è stata riportata rispettivamente dal 10,3%, 11,8%, 11,4% e 6,0% dei gruppi 5, 50, 120 e 300 mg, rispettivamente – nessuno dei quali era differente in modo significativo dall’8,8% riportato dal gruppo placebo.

AE gravi includevano la malattia di Crohn in un partecipante nel gruppo 5 mg, ideazione suicidaria in un paziente nel gruppo 300 mg con una storia di tentativi di suicidio precedenti, e un caso di ricovero in ospedale per appendicite nel gruppo 120 mg.

Nel complesso, «galcanezumab somministrato in iniezioni mensili per 3 mesi è stato efficace e ben tollerato per la prevenzione dell'emicrania episodica» scrivono i ricercatori, aggiungendo che i risultati «giustificano un ulteriore sviluppo» di galcanezumab, specialmente a 120 mg, in studi più ampi.

«Questo studio rafforza anche il concetto di blocco della via del CGRP in pazienti con emicrania» osservano Dodick e colleghi.

«Si tratta di uno dei numerosi trial con i quattro anti-CGRP in sperimentazione [gli altri tre sono fremanezumab, eptinezumab ed erenumab, NdR] che sono stati condotti in diverse popolazioni con emicrania episodica e cronica e che hanno costantemente mostrato favorevoli profili di efficacia e tollerabilità» concludono gli autori.

A.Z.

Riferimento bibliografico:
Skljarevski V, Oakes TM, Zhanq Q, et al. Effect of Different Doses of Galcanezumab vs Placebo for Episodic Migraine Prevention: A Randomized Clinical Trial. JAMA Neurol, 2017 Dec 18. [Epub ahead of print]
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