Prevenzione di ictus ricorrente dopo primo evento criptogenico, rivaroxaban non superiore ad ASA

In uno studio presentato a Götenborg (Svezia) durante la 4th European Stroke Organisation Conference (ESOC) e pubblicato contestualmente sul "New England Journal of Medicine", rivaroxaban - inibitore diretto del fattore Xa, non si č dimostrato superiore all'acido acetilsalicilico (ASA) nel prevenire un ictus ricorrente dopo un primo ictus embolico di origine indeterminata (ESUS) ma anzi era associato a un significativo aumento degli eventi emorragici.

In uno studio presentato a Götenborg (Svezia) durante la 4th European Stroke Organisation Conference (ESOC) e pubblicato contestualmente sul “New England Journal of Medicine”, rivaroxaban – inibitore diretto del fattore Xa, non si è dimostrato superiore all’acido acetilsalicilico (ASA) nel prevenire un ictus ricorrente dopo un primo ictus embolico di origine indeterminata (ESUS) ma anzi era associato a un significativo aumento degli eventi emorragici.

«Sfortunatamente e sorprendentemente anche per noi, il trial è stato negativo» ha detto il primo autore  Robert Hart, professore di neurologia presso il Dipartimento di Medicina presso la McMaster University di Hamilton (Ontario, Canada) e ‘senior scientist’ all’Istituto di Ricerca di Salute Pubblica presso lo stesso istituto.

Il team di Hart ha assegnato in modo randomizzato 3.609 persone con ictus criptogenico a rivaroxaban giornaliero da 15 mg e altre 3.604 a 100 mg/die di ASA. Non sono state rilevate differenze significative tra i gruppi nel numero di ictus ricorrenti e di emboli sistemici, outcome primario dello studio NAVIGATE-ESUS (New Approach Rivaroxaban Inhibition of Factor Xa in a Global Trial versus ASA to Prevent Embolism in Embolic Stroke of Undetermined Source).

Ci sono stati 172 di questi eventi nel gruppo rivaroxaban vs 160 nella coorte ASA a una mediana di 11 mesi di follow-up, una differenza che non ha raggiunto la significatività statistica. Circa il 20% degli ictus ischemici ha soddisfatto i criteri per ESUS.

«Ci aspettavamo una riduzione del 25% da parte di rivaroxaban e siamo rimasti molto delusi - e un po’ sorpresi - che i due farmaci dessero esiti uguali» ha ribadito Hart. Entrambi i gruppi di trattamento avevano alti tassi di ictus ricorrenti, ha osservato. «Questa è comunque un'osservazione utile: conferma che abbiamo bisogno di qualcosa di meglio dell'ASA» ha detto Hart.

La percentuale di sanguinamento maggiore era il principale risultato di sicurezza. Hart ha riportato un aumento quasi triplicato del sanguinamento maggiore (hazard ratio [HR], 2,7) associato all'uso di rivaroxaban rispetto all'ASA. La differenza era statisticamente significativa (P <0,001).

Un comitato di monitoraggio indipendente ha interrotto lo studio a ottobre 2017 sulla base della mancanza di benefici per la prevenzione dell'ictus e dei risultati sulla sicurezza.

Il disegno e i risultati del NAVIGATE-ESUS
Il NAVIGATE-ESUS ha coinvolto (da 459 siti in 31 Paesi, dal 2014 al 2017) 7.213 persone di età pari o superiore a 50 anni che avevano avuto un recente ictus ischemico presumibilmente da embolia cerebrale, ma senza stenosi arteriosa, lacune o una fonte cardioembolica identificata.

Circa il 60% della popolazione in studio era costituita da uomini, l’età media era 67 anni. Il punteggio NIHSS (National Institutes of Health Stroke Scale) era 1.0 in entrambi i gruppi alla randomizzazione. L'outcome primario di efficacia era la prima recidiva di ictus ischemico o emorragico o embolia sistemica in un'analisi ‘time-to-event’, e l'outcome primario di sicurezza era il tasso di sanguinamento maggiore.

Un ictus ricorrente o un’embolia sistemica si sono verificati in 172 pazienti trattati con rivaroxaban (tasso annualizzato, 5,1%) vs 160 nel gruppo ASA (tasso annualizzato, 4,8%) per un HR di 1,07 (intervallo di confidenza al 95% [CI], 0,87-1,33; P = 0,52). Un ictus ischemico ricorrente è stato osservato in 158 pazienti trattati con rivaroxaban (tasso annualizzato, 4,7%) e in 156 trattati con ASA (tasso annualizzato 4,7%).

Il sanguinamento maggiore era significativamente più alto con rivaroxaban, che si è verificato in 62 di questi pazienti (tasso annualizzato, 1,8%) e in 23 nel gruppo ASA (tasso annualizzato, 0,7%) (HR, 2,72, IC 95%, 1,68 - 4,39; P <0,001).

Anche il sanguinamento fatale o rischioso per la vita, l'emorragia intracranica sintomatica (ICH) e il sanguinamento non maggiore clinicamente rilevante erano tutti significativamente più alti nel gruppo trattato con rivaroxaban.

Le possibili cause dell’insuccesso
Secondo Hart «è possibile che i nostri criteri per l'ictus embolico non fossero accurati per rilevare gli emboli che si verificano in un punto e migrare attraverso la circolazione». Un'altra possibilità è che i diversi emboli inclusi nello studio - cardioembolico, arterogenico e paradossale - non rispondano allo stesso modo dell'inibizione del fattore Xa, ha aggiunto.

Una sottoanalisi prespecificata di pazienti di età inferiore ai 60 anni ha dimostrato che non è andata meglio con il rivaroxaban, ha detto Hall. «In effetti, la tendenza ha favorito l'ASA». Altri due studi in corso stanno cercando di determinare se anticoagulanti alternativi possono ridurre i tassi di recidiva ad alto rischio nei pazienti con ESUS.

Riferimento bibliografico:
4th European Stroke Organisation Conference (ESOC) 2018. Presented May 16, 2018.

Hart RG, Sharma M, Mundl H, et al. Rivaroxaban for Stroke Prevention after Embolic Stroke of Undetermined Source. N Engl J Med. 2018 Jun 7;378(23):2191-2201. doi: 10.1056/NEJMoa1802686.
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