Proteina precursore dell'amiloide, legame a recettore modulatore della trasmissione sinaptica. Nuovi scenari per l'AD

Un team di scienziati del VIB-KU Leuven Center for Brain & Disease Research (Belgio) ha scoperto che un percursore proteico della beta-amiloide (di cui sono costituite le placche rinvenute nel cervello dei pazienti affetti da malattia di Alzheimer [AD]) modula la trasmissione del segnale neuronale attraverso il legame con uno specifico recettore. La modulazione di questo recettore potrebbe potenzialmente aiutare a curare l'AD o altre malattie del cervello. I risultati sono pubblicati su "Science".

Un team di scienziati del VIB-KU Leuven Center for Brain & Disease Research (Belgio) ha scoperto che un percursore proteico della beta-amiloide (di cui sono costituite le placche rinvenute nel cervello dei pazienti affetti da malattia di Alzheimer [AD]) modula la trasmissione del segnale neuronale attraverso il legame con uno specifico recettore. La modulazione di questo recettore potrebbe potenzialmente aiutare a curare l’AD o altre malattie del cervello. I risultati sono pubblicati su “Science”.

Il cervello affetto da Alzheimer è pieno di placche cosiddette amiloidi: aggregati proteici costituiti principalmente da amiloide-β. Tuttavia, questo amiloide-β è un frammento prodotto da una proteina precursore la cui normale funzione è rimasta enigmatica per decenni. 

Sono trascorsi più di 30 anni dall'identificazione della proteina precursore dell'amiloide, ricorda il team guidato da Joris de Wit e Bart De Strooper. Alla fine degli anni '80, diversi gruppi di ricerca di tutto il mondo hanno rintracciato il frammento proteico trovato nelle placche amiloidi in un gene situato sul cromosoma 21.

Il gene codifica per una proteina più lunga che viene scissa in diversi frammenti, una delle quali finisce nelle placche amiloidi, proseguono. Decenni di ricerca si sono concentrati sul processo di taglio che porta alla formazione del frammento di beta-amiloide e alla sua successiva aggregazione, nella speranza di identificare nuove vie terapeutiche per l'AD.

Nel frattempo, una domanda importante è rimasta senza risposta: che cosa fa in realtà il resto della proteina precursore dell'amiloide? Per rispondere a questa domanda, Heather Rice, ricercatrice nei laboratori di Joris de Wit e Bart De Strooper, ha cercato di identificare il recettore delle cellule nervose che interagisce con la proteina precursore dell'amiloide.

La ricerca di un partner per il binding
«Sapevamo che la proteina precursore dell'amiloide esercita il suo ruolo attraverso la parte della proteina che viene rilasciata al di fuori della cellula. Per capire la sua funzione, avevamo bisogno di cercare i ‘partner’ di legame situati sulla superficie cellulare» spiega Rice.

I ricercatori hanno identificato un recettore presente a livello sinaptico, dove due diversi neuroni si collegano per trasmettere segnali. «Abbiamo scoperto che la parte secreta della proteina precursore dell'amiloide interagisce con un recettore chiamato GABABR1a, e che questo a sua volta sopprime la comunicazione neuronale alla sinapsi» afferma Rice.

Scoperta eziopatogenetica e possibile prospettiva per sviluppare di trattamenti innovativi
«Sebbene le mutazioni nella proteina precursore dell'amiloide nei casi familiari di AD influenzino tutti la produzione di beta-amiloide, non sappiamo se anche altri aspetti della funzione della proteina contribuiscano all’AD» afferma Bart De Strooper.

Lo scienziato crede che le nuove scoperte aprano una nuova prospettiva agli studi precedenti sulla proteina precursore dell'amiloide e sull’AD.

«Il ruolo recentemente identificato della proteina precursore dell'amiloide può essere alla base delle anormalità della rete neuronale che vediamo nei modelli murini di AD e dell'inizio dell'esordio clinico nei pazienti umani ed è interessante considerare che una terapia mirata a questo recettore potrebbe attenuare queste anomalie nelle persone con AD» aggiunge.

Secondo De Wit le implicazioni cliniche possono arrivare molto oltre al solo AD.

«È interessante notare che il signaling GABABR è stato implicato in una vasta gamma di disturbi neurologici e psichiatrici, tra cui epilessia, depressione, dipendenza e schizofrenia» specifica.

«Ora che sappiamo come la parte secreta della proteina precursore dell'amiloide modula la segnalazione neuronale attraverso il recettore GABABR, potremmo pensare a nuovi modi per sviluppare farmaci in grado di ripristinare questo tipo di segnalazione neuronale in altri contesti clinici».

G.O.

Rice HC, de Malmazet D, Schreurs A, et al. Secreted amyloid-beta precursor protein functions as a GABABR1a ligand to modulate synaptic transmission. Science, 2019:363(6423):eaao4827. doi: 10.1126/science.aao4827.
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