Retigabina add-on nell'epilessia focale refrattaria, trial cardine al vaglio del "real world" tedesco

Uno studio osservazionale retrospettivo post-marketing su retigabina (RTG) aggiuntiva nel trattamento dell'epilessia focale refrattaria ha portato a risultati simili agli studi cardine e alle estensioni in aperto sul lungo termine, confermando che RTG porta a un buon controllo delle crisi in un piccolo numero di pazienti con crisi refrattarie al trattamento. Confermati per˛ anche il tipo e la frequenza degli eventi avversi, secondo i risultati pubblicati su Epilepsy & Behavior.

Uno studio osservazionale retrospettivo post-marketing su retigabina (RTG) aggiuntiva nel trattamento dell’epilessia focale refrattaria ha portato a risultati simili agli studi cardine e alle estensioni in aperto sul lungo termine, confermando che RTG porta a un buon controllo delle crisi in un piccolo numero di pazienti con crisi refrattarie al trattamento. Confermati però anche il tipo e la frequenza degli eventi avversi, secondo i risultati pubblicati su Epilepsy & Behavior.

«La RTG è il primo modulatore dei canali del potassio utilizzato nel trattamento dell’epilessia ed è stata approvata dall'Agenzia europea per i medicinali (EMA) nel marzo 2011 e negli USA dalla Food and Drug Administration (FDA) nel giugno 2011 come terapia aggiuntiva per le crisi focali in pazienti adulti» ricordano gli autori, coordinati da Robert Daniel Nass, del Dipartimento di Epilettologia dell’Ospedale Universitario di Bonn (Germania).
Il meccanismo d’azione del farmaco e gli studi clinici condotti
«Il meccanismo molecolare di azione della RTG consiste nell'apertura dei canali del potassio Kv7.2 e Kv7.3, quindi nell’iperpolarizzazione della cellula» spiegano i ricercatori. «Questi canali del potassio si trovano nei neuroni e nelle cellule muscolari lisce, ma non nei miocardiociti, in cui prevalgono i canali Kv7.1. Quindi, è stato ipotizzato che RTG non abbia alcun effetto sull’elettrofisiologia cardiaca. In effetti, alcuni autori hanno ipotizzato che la RTG possa proteggere contro alcune aritmie cardiache attraverso effetti indiretti».
«I tre studi clinici, randomizzati, controllati (RCT) cardine che hanno portato all’approvazione del farmaco e uno studio post-marketing, in aperto, non controllato hanno previsto un periodo di non più di 16 settimane di mantenimento. Due studi di estensione a lungo termine in aperto e un programma di uso compassionevole hanno poi fornito risultati long-term in alcuni dei pazienti» proseguono. «Altri studi osservazionali post-marketing a lungo termine potrebbero fornire ulteriori importanti indicazioni circa l'efficacia e la tollerabilità di RTG in "condizioni di vita reale"».
Analisi osservazionale retrospettiva svolta in Germania in quattro centri terziari
In quest’ottica, gli autori hanno analizzato retrospettivamente le caratteristiche cliniche di pazienti trattati con RTG aggiuntiva - prima e durante il trattamento stesso - per un periodo di 4 anni in quattro centri terziari per l'epilessia in Germania. I dati da ciascuno dei centri partecipanti sono stati raccolti separatamente, in modo anonimo, e poi raggruppati.
In totale sono stati inclusi 195 pazienti. Le dosi giornaliere di RTG variavano da 100 a 1.500 mg. Il farmaco ha ridotto la frequenza delle crisi o la loro gravità del 24,6% e ha portato a libertà da crisi nel 2,1% dei pazienti, pur non avendo avuto effetto apparente nel 43,1% dei pazienti. Un aggravamento delle crisi comiziali si è verificato nel 14,9% dei casi. I tassi di ritenzione a 1, 2 e 3 anni si sono attestati rispettivamente a 32,6%, 7,2% e 5,7%.
Eventi avversi sono stati riportati dal 76% dei pazienti e sono stati principalmente correlati al sistema nervoso centrale (SNC). Decolorazioni bluastre sono state notate in tre pazienti responsivi a lungo termine. Tre possibili casi di SUDEP (Sudden Unexpected Death in Epilepsy) si sono verificati durante il periodo di osservazione, pari a un tasso di incidenza di circa 20 per 1.000 anni-paziente.

Divergenze tra la pratica clinica e i trial cardine controllati
«La nostra coorte includeva pazienti che soffriva di epilessia da molti anni e non aveva ottenuto la libertà dalle crisi dopo l'assunzione di più farmaci, come pure - in circa il 40% dei casi - dopo aver subito terapie chirurgiche e di stimolazione» osservano Nass e colleghi.
«Nonostante i dati demografici del paziente, tra cui l'età e la durata di epilessia e il numero di comedicazioni antiepilettiche, così come la frequenza mediana delle crisi prima dell'inizio del trattamento fossero simili a quelli degli RTC e delle estensioni degli studio in aperto, nonché di un recente studio osservazionale post-marketing a lungo termine, gli effetti di RTG sul controllo delle crisi sono risultate diverse» affermano gli autori.
«Negli RCT» specificano «i tassi di risposta dose-dipendente (percentuale di pazienti con una riduzione della frequenza delle crisi di oltre il 50%) ammontava a circa il 30-50% nel breve termine e al 60% nel lungo termine. Al contrario, solo il 14,9% dei nostri pazienti ha raggiunto analoghe riduzioni nella frequenza delle crisi, in linea con un recente studio postmarketing. La libertà dalle crisi è stato raggiunto dal 7,1-11,5% dei pazienti durante gli studi clinici di estensione in aperto, mentre solo il 2,1% dei nostri pazienti era libero da crisi con RTG aggiuntiva».
Tassi di ritenzione influenzati da efficacia ed effetti collaterali
«La ritenzione di un anno dopo il ritiro dal mercato [avvenuta in Germania per motivi extra-clinici] è diminuita dal 32,6% al 19,6%, ma non è scesa a zero. Ciò probabilmente riflette il fatto che solo i pazienti con un evidente beneficio hanno continuato ad assumere il farmaco. La nostra interpretazione» sostengono gli autori «è che i pazienti che avevano chiaramente beneficiato di un trattamento hanno continuato ad assumere la RTG anche dopo il ritiro del mercato, mentre i casi con effetto non evidente del trattamento lo hanno sospeso. Quindi, crediamo che sia giusto presumere che i più importanti fattori importanti associati con la ritenzione sono stati l’efficacia e gli eventi avversi, soprattutto quelli correlati al SNC o al sistema urinario».
Gli eventi avversi più comuni sono state correlati a disfunzioni del SNC, quali stanchezza, vertigini o disturbi del linguaggio. I problemi da disturbi urinari, effetto specifico della RTG tra i farmaci anticonvulsivanti, sono stati per la maggior parte costituiti da casi lievi di ritenzione urinaria, ma alcuni casi più gravi hanno richiesto la cateterizzazione temporanea.
Riguardo al fenomeno della decolorazione bluastra, le aree affette sono risultate più spesso le unghie e le labbra, ma è stato segnalato pure lo scolorimento del palato e di aree cutanee più grandi. Decolorazioni oculari hanno talvolta interessato anche la congiuntiva e la retina. Questo tipo di fenomeno si manifesta in circa un terzo dei pazienti sul lungo termine.
Le considerazioni conclusive degli autori 
In conclusione, affermano Nass e collaboratori, «nel nostro studio di osservazione non controllato a lungo termine di RTG, sia i dati di efficacia e tollerabilità ottenuti dai nostri pazienti erano simili a quella di altri due recenti studi osservazionali post-marketing, ma i risultati non sono stati altrettanto favorevoli come quelli dell’RTC e degli studi di estensione a lungo termine. I nostri dati confermano comunque che la RTG può portare a un buon controllo delle crisi per un numero selezionato di pazienti con convulsioni di difficile trattamento. Tuttavia, a causa della relativamente alta percentuale di eventi avversi significativi, consideriamo RTG un farmaco di riserva».

Nass RD, Kurth C, Kull A, et al. Adjunctive retigabine in refractory focal epilepsy: Postmarketing experience at four tertiary epilepsy care centers in Germany. Epilepsy Behav, 2016;56:54-8.
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