RIGHT-2: ictus presunto, esiti non migliorati dall'uso rapido preospedaliero di patch di nitroglicerina

Uno studio controllato con sham mostra che un patch con trinitrato glicerilico transdermico (GTN) non migliora gli outcome complessivi se somministrato in ambulanza nella fase ultra-acuta dell'ictus. Lo rivela uno studio presentato a Honolulu (Hawai, USA) in occasione dell'International Stroke Conference (ISC) 2019 e pubblicato online su "Lancet".

Uno studio controllato con sham mostra che un patch con trinitrato glicerilico transdermico (GTN) non migliora gli outcome complessivi se somministrato in ambulanza nella fase ultra-acuta dell'ictus. Lo rivela uno studio presentato a Honolulu (Hawai, USA) in occasione dell’International Stroke Conference (ISC) 2019 e pubblicato online su “Lancet”.

Più in dettaglio, in una popolazione di pazienti con ictus ischemico o attacco ischemico transitorio (TIA), l’outcome primario - punteggio alla scala di Rankin modificata (mRS) a 90 giorni – è risultato esattamente lo stesso con patch GTN o un patch fittizio (3 per entrambi). «Il trial tecnicamente è neutro, ma eravamo vicini a un trial negativo» ha osservano gli autori, guidati da Philip Bath, dell’Università di Nottingham (Regno Unito).

Il trial di fase 3 “Rapid Intervention With Glyceryl Trinitrate in Hypertensive Stroke Trial” (RIGHT-2) offre altri due interessanti risultati: un’indicazione di danno con GTN molto precoce in pazienti con emorragia intracerebrale, ictus molto precoce (meno di 1 ora) e grave ictus; e un effetto positivo gli “stroke mimics”. Questi ultimi sono condizioni cliniche, ad esordio acuto, caratterizzate dalla comparsa di deficit neurologici focali che celano cause di natura non vascolare e che, a un primo impatto, possono simulare un attacco ischemico transitorio o non transitorio.

«Non si può raccomandare l’uso di GTN in ambulanza» affermano Bath e colleghi. «È deludente che il trial sia neutro, ma una delle lezioni importanti da questo studio potrebbe essere che non dovremmo sforzarci di abbassare molto la pressione sanguigna molto acutamente nelle emorragie perché, in realtà, si possono peggiorare le cose». I pazienti con emorragia intracerebrale, infatti, possono soffrire di un "doppio ictus" quando trattati molto presto con GTN, un donatore di monossido di azoto.

«Quando si ha un'emorragia nel cervello, può essere pericoloso usare questo farmaco perché può dare vasodilatazione, aumentando l'emorragia nel cervello, e se vi è qualche effetto antipiastrinico si finisce con l’evitare la formazione di un trombo per fermare l'emorragia» commentano gli autori.

Trial condotto nel Regno Unito coinvolgendo otto ambulanze
L'ipertensione è comune nell'ictus acuto e un predittore di outcome scarsi; tuttavia, la sua gestione in caso di ictus acuto non è chiara. Precedenti studi hanno dimostrato che l'abbassamento della pressione arteriosa nelle prime 24 ore di ictus ischemico e nelle prime 6 ore di emorragia intracerebrale non migliora gli esiti.

I dati dello studio monocentrico di fase 2 RIGHT e un'analisi di sottogruppo prespecificata di pazienti trattati in ospedale entro 6 ore dall'esordio nello studio ENOS, tuttavia, suggeriscono che il GTN riduce la morte e l'invalidità ed è efficace sia nell'ictus ischemico che nell’emorragia intracerebrale, spiegano Bath e colleghi.

Il RIGHT-2 è stato disegnato per valutare la sicurezza e l'efficacia del GTN preospedaliero in pazienti con ictus presunto, nonché la fattibilità dell'esecuzione di un ampio studio multicentrico e paramedico in questa popolazione nel Regno Unito. Pertanto, 516 paramedici di otto ambulanze nel Regno Unito hanno reclutato 850 pazienti con punteggio FAST (faccia/braccio/parola/tempo) di 2 o 3 e una pressione arteriosa sistolica di almeno 120 mm Hg, assegnandoli in modo randomizzato a un cerotto GTN (5 mg come Transderm-Nitro 5) o un cerotto sham contenente medicazione idrocolloidale DuoDERM.

Poiché il tasso di diagnosi di non ictus ha superato il 30% durante lo studio, il team ha deciso di espandere la dimensione del campione a 1.050 pazienti e di eseguire un'analisi gerarchica, comprendente un'analisi sequenziale basata sulla diagnosi finale intraospedaliera nella popolazione target e in tutti i pazienti (popolazione intent-to-treat [ITT]), spiegano gli autori.

Tra l’ottobre 2015 e il maggio 2018 sono stati arruolati 1.149 pazienti, con 568 assegnati al gruppo GTN e 581 al gruppo sham. Il tempo mediano alla randomizzazione è stato di 71 minuti. Alla diagnosi finale, il 52% dei pazienti aveva un ictus ischemico, il 13% un’emorragia intracerebrale, il 10% un TIA e il 26% uno stroke mimic.

I gruppi GTN e sham avevano una pressione sistolica media di 162 mm Hg e 163 mm Hg, rispettivamente, e il 60% dei pazienti aveva un punteggio FAST di 3 su 3. Nei pazienti con ictus o TIA, la PA sistolica è scesa di 5,7 mm Hg al ricovero ospedaliero e la pressione diastolica è scesa di 2,6 mm Hg nel gruppo GTN, rispetto al gruppo sham.

Al giorno 2, le rispettive diminuzioni erano di 5,3 mm Hg e 2,1 mm Hg, riferiscono Bath e coautori. Non c'era alcuna differenza in termini di pressione arteriosa ai giorni 3 e 4, con risultati simili osservati in tutti i pazienti.

Differenze del punteggio alla scala di Rankin modificata in base alla precocità di trattamento
Quando i ricercatori hanno esaminato la mRS in pazienti con ictus o TIA, non si è riscontrata alcuna interazione con nessuno degli 11 sottogruppi, tra cui età, genere, ictus pregresso e diagnosi.

«Guardando però il tempo alla randomizzazione, il processo è risultato francamente negativo nelle persone trattate entro 1 ora, è neutro ma con una tendenza negativa tra 1 e 2 ore e neutro con una tendenza positiva a più di 2 ore» spiegano i ricercatori.
La differenza di mRS in base al tempo alla randomizzazione è apparso statisticamente significativa (P = 0,014).

Non ci sono state differenze nei tassi di mortalità a 90 giorni tra GTN e gruppi sham (23% vs 19%, hazard ratio aggiustato [aHR] 1,24; P = 0,17). Nella popolazione ITT, l’odds ratio aggiustato comune (acOR) per l'outcome primario è risultato di 1,04 (IC 95%, 0,84 - 1,29, P = 0,69). I tassi di mortalità erano simili tra i gruppi.

Nel sottogruppo dei pazienti con stroke mimics, il GTN era sicuro e sembrava essere associato a un miglioramento della mRS, una scoperta che non era localizzata in alcun particolare tipo di mimic in un'analisi post hoc.

Punti di forza e limiti dello studio
Circa il motivo per cui i risultati di RIGHT-2 differiscono dai dati precedenti, Bath e colleghi osservano che la popolazione a 6 ore in ENOS è stata trattata a 264 minuti contro 71 minuti nel RIGHT-2.

Quest’ultimo trial dimostra che nel Regno Unito sono possibili ampi studi con le ambulanze e ha mostrato diversi punti di forza, tra cui un trattamento molto precoce, esiti e aggiudicazioni in cieco, buona compliance al primo trattamento e una nuova analisi gerarchica che potrebbe essere utile per trial futuri, scrivono i ricercatori.

I limiti – aggiungono – risiedono nel fatto che si tratta di uno studio in singolo cieco e svolto solo nel Regno Unito, il protocollo è stato modificato e vi è stata una differenza più piccola del previsto di pressione arteriosa, scarsa aderenza nei giorni dal 2 al 4 e un tasso di stroke mimics più alto del previsto.

Chiaramente la nitroglicerina non è un farmaco con cui andare avanti dopo RIGHT-2, tranne per questa intrigante scoperta che gli stroke mimics beneficiano dal trattamento con la nitroglicerina, che probabilmente è solo un reperto casuale, anche se è interessante pensare ai modi con i quali la nitroglicerina può aiutare i pazienti che hanno sintomi simili a un ictus, si fa notare.

In un editoriale di commento, Karen C. Johnston, della University of Virginia di Charlottesville e Valerie L. Durkalski-Mauldin, dell’Università medica della Carolina del Sud, a Charleston, suggeriscono che le tecniche di telemedicina che portano il fornitore di cure per l’ictus in contatto diretto con il i pazienti e i paramedici dell'ambulanza potrebbero essere utili nei trial futuri, con i primi dati che suggeriscono affidabilità e diagnosi accurata dell'ictus.

Tuttavia, aggiungono, «l'assenza di strumenti di imaging nella maggior parte delle ambulanze continuerà a limitare il personale sul campo sulla possibilità di stabilire definitivamente l'ictus ischemico dall’emorragia intracerebrale e ciò limiterà gli studi su condizioni iperacute a interventi presunti sicuri in entrambe le popolazioni».

G.O.

International Stroke Conference (ISC) 2019: Abstract LB2. Honolulu (Hawaii, USA), 2019.

RIGHT-2 Investigators. Prehospital transdermal glyceryl trinitrate in patients with ultra-acute presumed stroke (RIGHT-2): an ambulance-based, randomised, sham-controlled, blinded, phase 3 trial. Lancet. 2019 Feb 5. doi: 10.1016/S0140-6736(19)30194-1. [Epub ahead of print]
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Johnston KC, Durkalski-Mauldin VL. Considering prehospital stroke trials: did RIGHT-2 get it right? Lancet. 2019 Feb 5. doi: 10.1016/S0140-6736(19)30276-4. [Epub ahead of print]
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