Rituximab nella neuromielite ottica, meta-analisi conferma la riduzione di recidive e disabilità

Neurologia

Una revisione sistematica e una meta-analisi condotta da studiosi italiani - i cui risultati sono stati pubblicati online su JAMA Neurology - forniscono la prova che la terapia con rituximab riduce la frequenza delle recidive dei disturbi dello spettro della neuromielite ottica (NMOSDs) e la disabilità neurologica nei pazienti con NMOSDs. Tuttavia, avvertono gli autori, il profilo di sicurezza di rituximab suggerisce cautela nella sua prescrizione come terapia di prima linea.

Una revisione sistematica e una meta-analisi condotta da studiosi italiani – i cui risultati sono stati pubblicati online su JAMA Neurology - forniscono la prova che la terapia con rituximab riduce la frequenza delle recidive dei disturbi dello spettro della neuromielite ottica (NMOSDs) e la disabilità neurologica nei pazienti con NMOSDs. Tuttavia, avvertono gli autori, il profilo di sicurezza di rituximab suggerisce cautela nella sua prescrizione come terapia di prima linea.

«I NMOSDs sono astrocitopatie autoimmuni caratterizzate dal coinvolgimento predominante dei nervi ottici e del midollo spinale» spiegano gli autori, coordinati da Raffaele Iorio, dell’Istituto di Neurologia presso il Dipartimento di Neuroscienze della Fondazione Agostino Gemelli, Università Cattolica del Sacro Cuore di Roma. «Nella maggior parte dei pazienti si rileva un autoanticorpo IgG che si lega all’aquaporina-4 (AQP4) astrocitaria, la principale proteina/canale per il flusso veloce dell’acqua del sistema nervoso centrale».

All’origine della malattia il legame tra un autoanticorpo IgG e l’aquaporina 4 degli astrociti
«È stato dimostrato che il legame AQP4-IgG ha un potenziale patogenetico» specificano gli autori. «L’anticorpo si lega al dominio extracellulare di AQP4, attiva il complemento che porta alla distruzione degli astrociti mediata dal complemento e induce l’internalizzazione del canale dell’acqua, mediando la citotossicità cellulare anticorpo-dipendente. La detezione del complesso AQP4-IgG predice le recidive della mielite e della neurite ottica con disabilità neurologica cumulativa e giustifica l’immediato inizio di un trattamento con farmaci immunosoppressori».

Le attuali opzioni di trattamento – ricordano Iorio e colleghi - sono rappresentate dai cortisonici tra i quali azatioprina, micofenolato mofetile e metotrexate. «Queste terapie possono essere efficaci perché prevengono le recidive nella maggior parte dei pazienti» osservano. «Comunque tale risultato spesso richiede un’immunosoppressione prolungata e spesso da mantenere per tutta la vita. Inoltre alcuni pazienti hanno una malattia refrattaria e continuano ad avere frequenti recidive o richiedere elevati dosaggi di cortisonici o di altri farmaci immunosoppressori con effetti avversi deleteri».

Un farmaco biotecnologico mirato all’antigene CD20 dei linfociti B
«Rituximab, anticorpo monoclonale chimerico specifico per l’antigene di superficie CD20 dei linfociti B, è stato sempre più adottato come trattamento di prima linea off-label nei pazienti con NMOSDs» proseguono Iorio e collaboratori. «È coinvolto nell’attivazione, differenziazione e crescita delle cellule B. Gli studi ne hanno dimostrato l’efficacia nel trattamento delle malattie autoimmuni e il farmaco è stato sempre più somministrato in pazienti con NMOSDs refrattaria o severa».

«Peraltro recenti studi hanno mostrato che il trattamento con rituximab può aumentare la frequenza delle recidive in alcuni pazienti, soprattutto nella fase precoce dopo l’inizio del trattamento» rilevano. «A nostra conoscenza vi è carenza di dati sull’efficacia di rituximab nei pazienti con NMOSDs sieropositivi o sieronegativi al legame AQP4-IgG e sull’influenza della durata e della severità della malattia sulla risposta clinica».

Alla luce di queste considerazioni, i ricercatori hanno eseguito una revisione sistematica e una meta-analisi sull’efficacia e la sicurezza di utilizzo di rituximab nei NMOSDs, considerando i potenziali fattori predittivi relativi alla risposta del paziente al rituximab in questa patologia.

È stata pertanto effettuata una ricerca tra gli studi in lingua inglese pubblicati tra il 1° gennaio 2000 e il 31 luglio 2015 su tre database: “MEDLINE”, “CENTRAL” (Central Register of Controlled Trials) e “clinicaltrials.gov”. Sono stati ricavati le caratteristiche dei pazienti, le misure di outcome, i regimi di trattamento e gli effetti avversi registrati.

Inclusi 46 studi nella revisione sistematica e 25 nella meta-analisi
Nella revisione sistematica sono stati inclusi 46 studi mentre nella meta-analisi sono stati inseriti 25 studi che includevano 2 o più pazienti con NMOSDs trattati con rituximab. Le principali misure di efficacia erano rappresentate dalle differenze nel rapporto del tasso annualizzato di recidiva e nel punteggio all’Expanded Disability Status Scale (EDSS), prima e dopo la terapia con rituximab. Gli outcomes di sicurezza comprendevano la percentuale di decessi, le sospensioni del trattamento a causa di effetti tossici e gli effetti avversi.

Tra i 46 studi che hanno coinvolto 438 pazienti (381 di genere femminile e 56 maschile [in un caso questo dato era mancante]) di età media all'inizio del trattamento pari a 32 anni (range: 2-77 anni), la terapia con rituximab ha determinato una riduzione media del tasso medio annualizzato di recidiva pari a 0,79 e una riduzione media del punteggio EDSS di 0,64.

È stata osservata una significativa correlazione tra la durata della malattia e il punteggio EDSS. Gli effetti avversi sono stati registrati in 114 pazienti trattati con rituximab su 438 (26%). In particolare, 45 pazienti (10,3%) hanno sperimentato effetti avversi correlati all'infusione, 40 (9,1%) hanno subito un’infezione, 20 (4,6%) hanno sviluppato una leucopenia persistente, 2 (0,5%) hanno ricevuto la diagnosi di un’encefalopatia successiva reversibile e 7 (1,6%) sono andati incontro ad exitus.

L’importanza delle prevenzione delle recidive
«Nei pazienti con NMOSDs, la disabilità è correlata agli attacchi perché ogni recidiva di malattia determina un accumulo di disabilità. Entro 5 anni dall’inizio della patologia, la metà dei soggetti diagnosticati come affetti da neuropatia ottica richiede l’uso di una sedia a rotelle o diventa funzionalmente cieco. Per questa ragione, lo scopo principale della terapia dei NMOSDs è quello di prevenire le recidive di malattia» sottolineano gli autori. «Questa revisione sistematica e meta-analisi offre sufficienti dati a supporto dell’efficacia della terapia con rituximab nel ridurre i tassi di recidiva e la disabilità nei pazienti con NMOSDs» concludono.

Damato V, Evoli A, Iorio R. Efficacy and Safety of Rituximab Therapy in Neuromyelitis Optica Spectrum Disorders: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Neurol, 2016 Sep 26. [Epub ahead of print]
leggi