Sanguinamenti intracerebrali, le infusioni di deferoxamina migliorano il recupero funzionale

Presentato a Honolulu (Hawai, USA), durante l'International Stroke Conference (ISC) 2019, uno studio multicentrico di fase 2 suggerisce che le continue infusioni di farmaci generici di deferoxamina mesilato (DFO) sono sicure e migliorano il recupero funzionale nei pazienti con emorragia intracerebrale (ICH), anche se non così rapidamente come previsto.

Presentato a Honolulu (Hawai, USA), durante l’International Stroke Conference (ISC) 2019, uno studio multicentrico di fase 2 suggerisce che le continue infusioni di farmaci generici di deferoxamina mesilato (DFO) sono sicure e migliorano il recupero funzionale nei pazienti con emorragia intracerebrale (ICH), anche se non così rapidamente come previsto.

«Abbiamo scoperto che è inutile condurre uno studio di fase 3 grazie all'anticipazione che il trattamento con DFO avrebbe migliorato l'esito, definito come un punteggio Rankin modificato a 90 giorni da 0 a 2» ha affermato il ricercatore principale Magdy Selim, del Beth Israel Deaconess Medical Center di Boston.

I pazienti di entrambi i gruppi (DFO e placebo), tuttavia, hanno continuato a migliorare negli ultimi 90 giorni. «Questi dati, insieme ai dati del trial MISTIE (leggi), suggeriscono chiaramente che gli studi di ICH devono avere un follow-up più lungo al fine di ‘catturare’ l'intera portata del recupero» ha osservato.  In effetti, i risultati secondari hanno favorivano la DFO rispetto al placebo e «lasciano aperta la possibilità che la DFO possa portare a un miglioramento del risultato a 180 giorni» ha affermato Selim.

Chelante del ferro impiegato dagli anni Sessanta
La DFO, chelante del ferro, è stato usata dagli anni '60 per curare il sovraccarico cronico di ferro. Quest’ultimo si accumula nel cervello dopo l'ICH e studi precedenti hanno dimostrato che la DFO riduce le cellule positive alla ferritina e la morte neuronale e migliora le prestazioni sensomotorie in modelli animali di ICH, ha spiegato Selim.

Per determinare se esistessero prove di supporto per intraprendere uno studio di fase 3 sull’ICH di grandi dimensioni, i ricercatori hanno lanciato lo studio “High Dose Deferoxamine in Intracerebral Hemorrhage” (HI-DEF) per confrontare la DFO al dosaggio di 62 mg/kg al giorno con placebo, entrambi somministrati mediante infusioni endovenose continue per 5 giorni in una grande coorte di pazienti con ICH.

Tuttavia, ha specificato Selim, l'arruolamento è stato sospeso dopo soli 42 pazienti, con sette pazienti che hanno sviluppato sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS), sei dei quali sono stati trattati con DFO. Lo studio è stato interrotto nel febbraio del 2014 e il suo protocollo è stato modificato nell'attuale studio i-DEF.

Il protocollo dello studio i-DEF
Lo studio di fase 2 ha reclutato 294 pazienti entro 24 ore dall'esordio di ICH con un punteggio di almeno 6 alla National Institutes of Health Stroke Scale e un punteggio superiore a 6 alla Glasgow Coma Scale, assegnandoli casualmente a infusione continua di DFO a una dose inferiore di 32 mg/kg al giorno o placebo salino per 3 giorni consecutivi. La dimensione mediana del coagulo era di 13 cc.

I criteri chiave di esclusione – confermati - erano aspirazione, polmonite o evidenti infiltrati polmonari bilaterali all'imaging e la presenza di almeno quattro dei seguenti modificatori del rischio di ARDS: tachipnea, saturazione arteriosa di ossigeno (SpO₂) inferiore al 95%, indice di massa corporea (BMI) superiore a 30 kg/m², acidosi (pH <7,35), ipoalbuminemia (albumina <3,5 g / dL) e chemioterapia concomitante.

A 90 giorni di follow-up, il 34,3% dei pazienti trattati con DFO e il 32,9% dei pazienti trattati con placebo hanno raggiunto un punteggio di scala Rankin modificato da 0 a 2. La differenza di rischio assoluta corretta è stata dello 0,6%, che è scesa ben al di sotto della soglia di futilità del 12%.

Nelle analisi secondarie, tuttavia, la differenza di rischio corretta a 180 giorni era del 15,6%, che era ben all'interno della soglia di futilità, ha riferito Selim. Le probabilità aggiustate di raggiungere un buon risultato erano del 10% più alte nel gruppo DFO a 90 giorni (odds ratio aggiustato [aOR]: 1,10, IC al 95% 0,72 - 1,67) e del 26% più alto a 180 giorni (aOR, 1,26, IC 95%, 0,82-1,93).

Sicurezza, facilità d’uso, bassi costi
È importante sottolineare che l'infusione giornaliera ripetuta di DFO a dosi più basse non è stata associata a un aumento significativo, rispetto al placebo, di eventi avversi gravi (27,1% vs 33,3%), mortalità a 90 giorni (6,9% vs 7,5%) o complicanze polmonari, inclusa l’ARDS (1,4% vs 0,7%). «Siamo stati molto severi sui criteri respiratori e probabilmente possono essere attenuati un po’» ha detto Selim. "Pensiamo peraltro che la maggior parte dei pazienti con ICH trarrebbe beneficio da questa scelta».

La ricercatrice ha fatto notare che solo il 3,4% dei pazienti sottoposti a screening è stato escluso per ragioni respiratorie e che non sono state poste limitazioni alla dimensione delle emorragie. «Stiamo cercando di decidere se abbiamo bisogno di un altro test di futilità o di una fase 3 con step intermedi» ha aggiunto Selim.

È stato infine rilevato che – considerando il costo della cura dell’ICH - questa strategia permette un trattamento molto facile, senza nemmeno la necessità di un’evacuazione neurochirurgica, con un farmaco generico poco costoso e da sempre disponibile, somministrabile per via endovenosa. Sarà però opportuno verificare i risultati a lungo termine, anche se il beneficio a 180 giorni è già abbastanza positivo per una patologia per la quale non si hanno trattamenti.

G.O.

International Stroke Conference (ISC) 2019. Honolulu (Hawaii, USA): Abstract LB21.