Un gruppo di partecipanti agli studi clinici basati sul trattamento NurOwn messo a punto da BrainStorm Cell Therapeutics ha recentemente presentato una Citizens' Petition alla Fda, chiedendo una nuova revisione del farmaco a base di cellule staminali per la sclerosi laterale amiotrofica (ALS). Il farmaco era stato respinto nel 2022, ma i pazienti puntano sui dati dell’expanded access program (EAP), che mostrano una sopravvivenza a cinque anni nel 90% dei casi, contro una media attesa del 10%.

Secondo la neurologa Danielle Geraldi-Samara, l’agenzia dovrebbe considerare i dati del mondo reale alla luce del 21st Century Cures Act, una legge firmata nel 2016 che invita la Fda a valutare anche le evidenze provenienti dalla pratica clinica. In un intervento pubblico, Geraldi-Samara ha sollecitato l’approvazione condizionata di NurOwn con l’impegno di uno studio post-marketing di fase IV.

Meccanismo d'azione di NurOwn: approccio innovativo nella neuroprotezione
NurOwn è una terapia cellulare autologa che sfrutta le cellule staminali mesenchimali (MSC) del paziente per produrre e secernere fattori neurotrofici (NTF), con l'obiettivo di supportare la sopravvivenza neuronale, favorire la riparazione e modulare l'ambiente infiammatorio nel sistema nervoso centrale. Questo approccio rappresenta un'innovazione nel campo delle malattie neurodegenerative, agendo su più fronti per contrastare il danno neuronale e promuovere la neuroprotezione.

Il processo inizia con l'estrazione di cellule staminali mesenchimali direttamente dal midollo osseo del paziente, garantendo così l'autologicità del trattamento e minimizzando il rischio di reazioni immunitarie avverse. Queste MSC native vengono successivamente coltivate in laboratorio attraverso un processo proprietario che le induce a differenziarsi in MSC-NTF (Mesenchymal Stem Cell-NeuroTrophic Factors).

Durante questa fase di coltura, le MSC acquisiscono la capacità di produrre e rilasciare elevati livelli di fattori neurotrofici. I fattori neurotrofici sono proteine essenziali che svolgono un ruolo cruciale nella regolazione della crescita, della sopravvivenza e della differenziazione dei neuroni, oltre a promuoverne la plasticità e la riparazione.

Tra i NTF principali secreti dalle MSC-NTF si includono il VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor), che supporta l'angiogenesi e la sopravvivenza neuronale; il GDNF (Glial Cell Line-Derived Neurotrophic Factor), fondamentale per la sopravvivenza di diversi tipi di neuroni, inclusi i motoneuroni; e il BDNF (Brain-Derived Neurotrophic Factor), coinvolto nella crescita e differenziazione neuronale e nella funzione sinaptica.

Una volta ottenute le MSC-NTF, la somministrazione avviene tramite iniezione intratecale, ovvero direttamente nel liquido cerebrospinale. Questa via di somministrazione consente alle cellule di raggiungere direttamente il sistema nervoso centrale, aggirando la barriera emato-encefalica e garantendo una concentrazione terapeutica dei fattori neurotrofici nel sito d'azione.

Effetti biologici: neuroprotezione, immunomodulazione e regolazione dei microRNA
Il meccanismo d'azione di NurOwn si articola in diversi effetti biologici complementari:

• Neuroprotezione e Rigenerazione: Le MSC-NTF agiscono direttamente sui neuroni, proteggendoli dal danno e promuovendone la rigenerazione grazie all'aumentata secrezione di VEGF, GDNF e BDNF. Questi fattori creano un ambiente più favorevole alla sopravvivenza neuronale e alla riparazione delle connessioni danneggiate.
• Immunomodulazione: Un aspetto cruciale dell'efficacia di NurOwn è la sua capacità di modulare la risposta immunitaria. Nelle patologie neurodegenerative, l'infiammazione cronica (neuroinfiammazione) contribuisce significativamente al danno neuronale. Le MSC-NTF riducono i biomarcatori associati alla neuroinfiammazione e alla neurodegenerazione, contemporaneamente aumentando quelli legati alla neuroprotezione. Questo riequilibrio dell'ambiente infiammatorio contribuisce a preservare l'integrità neuronale.
• Regolazione dei microRNA: Studi hanno evidenziato che NurOwn induce modifiche nell'espressione di specifici microRNA (piccole molecole di RNA non codificante che regolano l'espressione genica). Queste alterazioni contribuiscono all'aumentata secrezione di VEGF e potenziano ulteriormente gli effetti terapeutici complessivi della terapia. La regolazione dei microRNA è un meccanismo complesso che può influenzare diversi pathway cellulari coinvolti nella neurodegenerazione e nella riparazione tissutale.

Dati fuori dal comune, ma insufficienti per la Fda
Nel programma EAP, nove pazienti su dieci precedentemente trattati con NurOwn in fase III sono sopravvissuti oltre i cinque anni. Secondo Stacy Lindborg, ex co-CEO di BrainStorm, questi dati “sfidano la logica” e dovrebbero stimolare un confronto regolatorio. Tuttavia, nel 2023 un comitato consultivo della FDA ha votato 17-1 contro l’approvazione del farmaco, portando l’azienda a ritirare la richiesta.

Testimonianze personali e guadagni funzionali
Molti pazienti e familiari sostengono che NurOwn abbia rallentato o invertito il declino funzionale. Tra questi Matt Bellina, veterano della Marina e figura chiave nel Right to Try Act, che ha ricevuto sette dosi fuori protocollo, con miglioramenti nella forza muscolare e nella capacità polmonare. Un altro caso emblematico è quello di Matt Klingenberg, che dopo il trattamento è riuscito ad alzarsi dalla sedia a rotelle, mentre Kade Simons ha riferito un netto miglioramento respiratorio. Tutte esperienze riportate dalle madri dei pazienti, che si sono fatte promotrici della causa.
La questione metodologica e il “floor effect”

Nella fase III, NurOwn ha mostrato un tasso di risposta del 34,7% secondo l’endpoint primario basato sulla scala ALSFRS-R. Tuttavia, il placebo ha avuto una risposta del 27,7%, superiore alla media storica. BrainStorm ha attribuito il mancato raggiungimento della significatività al cosiddetto floor effect, ovvero la difficoltà di rilevare cambiamenti nei pazienti in fase avanzata.

Un confronto con l’oncologia
I pazienti sottolineano che i dati di sopravvivenza di NurOwn sono superiori a quelli alla base di numerose approvazioni accelerate nel campo oncologico. Tuttavia, la Fda ha ribadito che i biomarcatori come la neurofilament light chain non sono ancora validati come endpoint nell’ALS quanto lo sono in oncologia. Anche Lindborg ha riconosciuto questa difficoltà, pur sostenendo che il pacchetto complessivo di dati sia “convincente” per una malattia orfana e priva di terapie efficaci.

Proposte per un nuovo percorso regolatorio
La petizione è indirizzata a figure chiave della sanità americana, tra cui il commissario Fda Marty Makary, noto per aver proposto un nuovo percorso di approvazione condizionata basato su un “meccanismo d’azione plausibile”. Secondo i firmatari, NurOwn soddisfa questi criteri, soprattutto alla luce della promessa presidenziale di facilitare l’accesso a terapie geniche e cellulari per malattie rare.

Un’azienda in bilico tra speranze e risorse
BrainStorm, da parte sua, è impegnata a trovare i finanziamenti necessari per avviare uno studio di fase IIIb, il cui inizio era previsto per giugno 2025 con conclusione nel 2029. Il CEO Chaim Lebovits ha ammesso che una risposta favorevole da parte della FDA faciliterebbe l’accesso ai capitali. Nel frattempo, però, i pazienti continuano a morire e chiedono che l’autorità regolatoria agisca con urgenza, tenendo conto delle testimonianze e dei dati raccolti autonomamente.

Bibliografia
BrainStorm Cell Therapeutics. BrainStorm Secures Key Manufacturing Partnership with Minaris for Upcoming NurOwn Phase 3b ALS Clinical Trials. leggi

Sharma A, Varghese P, Vasanthan K, et al. Neurotrophic Factors: Importance and Therapeutic Potential. Cells. 2021 May 29;10(6):1346. leggi

Li S, Lei Z, Sun T. The role of microRNAs in neurodegenerative diseases: a review. Neural Regen Res. 2018 Jan;13(1):31-40. PMCID: PMC9486770. PMID: 36125599. leggi