Sclerosi laterale amiotrofica, edaravone efficace ma solo in un piccolo sottogruppo di pazienti

╚ stato pubblicato online su "Lancet Neurology" uno studio condotto con edaravone in pazienti affetti da sclerosi laterale amiotrofica (SLA). I risultati evidenziano che il farmaco mostra efficacia in un piccolo sottogruppo di soggetti che hanno soddisfatto stretti criteri di inclusione, i quali evidenziano un significativo decremento del punteggio ALSFRS-R (Revised ALS Functional Rating Scale) rispetto al placebo.

È stato pubblicato online su “Lancet Neurology” uno studio condotto con edaravone in pazienti affetti da sclerosi laterale amiotrofica (SLA). I risultati evidenziano che il farmaco mostra efficacia in un piccolo sottogruppo di soggetti che hanno soddisfatto stretti criteri di inclusione, i quali evidenziano un significativo decremento del punteggio ALSFRS-R (Revised ALS Functional Rating Scale) rispetto al placebo.

Il farmaco, sviluppato in Giappone dalla Mitsubishi e approvato anche negli USA per il trattamento della SLA, oltre che dell’ictus, ha un meccanismo d’azione non noto. Si ritiene comunque che l’effetto risieda nella sua potente attività scavenger dei radicali liberi, essendo considerato lo stress ossidativo parte del processo che porta alla degenerazione e alla perdita dei motoneuroni nei pazienti con SLA.

Alla base un precedente studio di fase 3 e la sua analisi post hoc
«In uno studio precedente di fase 3 svolto in pazienti con SLA l'edaravone non ha mostrato una differenza significativa nel punteggio ALSFRS-R rispetto al placebo» premettono gli estensori dell’articolo, appartenenti a un ‘working group’ sul farmaco.

«L'analisi post hoc di questi dati ha rivelato che i pazienti in fase precoce con diagnosi definita o probabile di SLA, stabiliti dai criteri riveduti di El Escorial, e che soddisfacevano un insieme selezionato di criteri di inclusione, mostravano una maggiore entità di effetto rispetto a quella dell’intera popolazione di studio».

I ricercatori con questa analisi hanno pertanto voluto rafforzare questo risultato post hoc e valutare la sicurezza e l'efficacia di edaravone in una sperimentazione di fase 3 che si è concentrata su pazienti con SLA in fase iniziale che hanno soddisfatto i criteri di inclusione dell'analisi post-hoc.

I criteri di inclusione del trial attuale
In questo studio di fase 3, randomizzato, in doppio cieco, a gruppi paralleli, sono stati reclutati in 31 ospedali giapponesi pazienti in base ai seguenti criteri di inclusione: età compresa tra 20 e 75 anni con SLA di grado 1 o 2 secondo la “Japan ALS Severity Classification”, con almeno 2 punti su tutti e 12 gli item di ALSFRS-R, capacità vitale forzata pari o superiore all'80%, SLA definita o probabile secondo i criteri riveduti di El Escorial e durata di malattia massima di 2 anni.

I pazienti eleggibili hanno avuto anche una riduzione di 1-4 punti nel punteggio ALSFRS-R durante un periodo di osservazione di 12 settimane prima della randomizzazione. I pazienti che soddisfacevano tutti i criteri sono stati randomizzati in proporzione 1: 1 a ricevere 60 mg di edaravone per via endovenosa o placebo (soluzione salina) per via endovenosa per 6 cicli (4 settimane per ciclo, con 2 settimane di trattamento alternate a 2 settimane senza trattamento) per una durata complessiva di 24 settimane.

Nel ciclo 1, il farmaco in studio o il placebo sono stati somministrati una volta al giorno per 14 giorni entro un periodo di 14 giorni, seguito dal periodo privo di somministrazione di farmaco. Nel ciclo 2 e successivamente, il farmaco in studio o il placebo sono stati somministrati per 10 giorni entro un periodo di 14 giorni, seguiti da un periodo di 2 settimane senza farmaco.

I partecipanti e gli investigatori, inclusi i valutatori dei risultati, erano mascherati rispetto all’assegnazione del trattamento. L'esito principale di efficacia era la variazione del punteggio ALSFRS-R dalla baseline a 24 settimane dopo la randomizzazione (o alla sospensione se ciò avveniva dopo il terzo ciclo).

L'outcome primario è stato valutato in tutti i pazienti che avevano ricevuto almeno una infusione di trattamento, avevano avuto almeno una valutazione post-basale e avevano raggiunto la fine del ciclo 3.

Per i pazienti con valori mancanti alla fine del ciclo 6, i dati sono stati inseriti in base al metodo LOCF (last observation carried forward), a condizione che i pazienti avessero completato almeno il ciclo 3. La sicurezza è stata valutata in tutti i pazienti che avevano ricevuto almeno un’infusione di trattamento e avevano avuto almeno una valutazione post-basale.

L’outcome primario, gli eventi avversi e le conclusioni
«Tra il novembre del 2011 e il settembre del 2014 abbiamo effettuato uno screening di 213 pazienti e ne abbiamo arruolati 192 come potenziali partecipanti» scrivono gli autori. «Di questi, 137 hanno completato il periodo di osservazione: 69 sono stati randomizzati a ricevere edaravone e 68 a ricevere placebo». Di tali pazienti, 68 che assumevano edaravone e 66 del gruppo placebo sono stati inclusi nell'analisi primaria di efficacia.

Circa l’outcome primario, la variazione del punteggio ALSFRS-R è stata di -5,01 (errore standard, ES: 0,64) nel gruppo edaravone e -7,50 (0 66) nel gruppo placebo. La differenza media dei minimi quadrati è stata di 2,49 (ES: 0,76; 95% CI: 0 99-3 98, p = 0,0013) a favore di edaravone.

In 58 pazienti (84%) trattati con edaravone e in 57 (84%) trattati con placebo sono stati segnalati eventi avversi in trattamento. 11 (16%) i pazienti trattati con edaravone e 16 (24%) del gruppo placebo hanno avuto eventi avversi gravi e 1 paziente (1%) trattato con edaravone e 4 (6%) con placebo hanno manifestato eventi avversi (un caso di disfagia nel gruppo edaravone e un paziente con dispnea, due con disturbi respiratori e uno con un rash cutaneo nel gruppo placebo) che hanno portato alla sospensione della terapia.

«In un piccolo, ben definito gruppo di pazienti con SLA in stadio precoce, la progressione dei sintomi della malattia è stata rallentata da edaravone» concludono gli autori, che aggiungono come «l’effetto della somministrazione di edaravone su sopravvivenza a lungo termine, efficacia del farmaco in una più ampia popolazione di pazienti con SLA ed efficacia in soggetti con malattia avanzata non siano stati considerati in questo studio».

Arturo Zenorini

Bibliografia:
Writing Group Edaravone (MCI-86) ALS 19 Study Group. Safety and efficacy of edaravone in well defined patients with amyotrophic lateral sclerosis: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Neurol, 2017 May 15. [Epub ahead of print]
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