Neurologia e Psichiatria

Sclerosi laterale amiotrofica, l'oligonucleotide antisenso tofersen porta benefici in fase 3

Uno studio di fase 3, pubblicato sul "New England Journal of Medicine", che ha valutato la sicurezza e l'efficacia dell'oligonucleotide antisenso tofersen, somministrato per via intratecale, ha ridotto le concentrazioni della proteina superossido dismutasi 1 (SOD1) in pazienti con sclerosi laterale amiotrofica (SLA) che presentavano mutazioni nel gene.

Uno studio di fase 3, pubblicato sul “New England Journal of Medicine”, che ha valutato la sicurezza e l'efficacia dell'oligonucleotide antisenso tofersen, somministrato per via intratecale, ha ridotto le concentrazioni della proteina superossido dismutasi 1 (SOD1) in pazienti con sclerosi laterale amiotrofica (SLA) che presentavano mutazioni nel gene.

Circa il 2% dei casi di SLA sono associati a mutazioni nel gene che codifica per la SOD1, ricordano gli autori, guidati da Timothy M. Miller, condirettore del Centro SLA presso la Washington University School of Medicine di St. Louis.



Riduzione della proteina SOD1 e delle catene leggere del neurofilamento
Miller e colleghi hanno assegnato in modo randomizzato adulti con SOD1 SLA in un rapporto 2: 1 a ricevere otto dosi di tofersen (100 mg) o placebo per un periodo di 24 settimane.

Gli endpoint primari sono stati calcolati in base ai punteggi della ALS Functional Rating Scale (ALSFRS) dal basale alla settimana 28. Gli endpoint secondari includevano cambiamenti nella concentrazione totale della proteina SOD1 nel liquido cerebrospinale, delle catene leggere dei neurofilamenti nel plasma e una dinamometria portatile in 16 muscoli.

Valutato il sottogruppo con predizione di progressione più rapida
Settantadue pazienti hanno ricevuto tofersen (39 con predizione di una progressione più rapida della malattia) e 36 hanno ricevuto placebo (di cui 21 con la stessa predizione). Nel sottogruppo a progressione più rapida, il cambiamento alla settimana 28 dei punteggi ALSFRS è stato di -6,98 nel gruppo tofersen e -8,14 nel gruppo placebo: una differenza di 1,2 punti; IC 95%, da -3,2 a 5,5).

Inoltre, tofersen ha portato a una maggiore riduzione delle concentrazioni di SOD1 nel liquido cerebrospinale e delle catene leggere dei neurofilamenti rispetto al placebo.

Gi eventi avversi osservati
Secondo lo studio, gli eventi avversi più comuni includevano dolore procedurale, mal di testa, dolore alle braccia o alle gambe, cadute e mal di schiena. L'incidenza di dolore procedurale e mal di testa era simile tra i due gruppi, mentre il dolore al braccio e alle gambe e il mal di schiena erano più comuni in coloro che ricevevano tofersen.

Sette pazienti in totale hanno avuto gravi eventi avversi neurologici, tra cui mielite, meningite chimica o asettica, radicolopatia lombare, aumento della pressione intracranica e papilledema.

I tre ‘messaggi da portare a casa’, secondo l’autore principale

  • «Da questi dati emergono tre ‘take-home messages’» dichiara Miller in un comunicato stampa di Biogen, produttore del farmaco. «In primo luogo, tofersen porta chiaramente alla riduzione della proteina SOD1, come atteso».
  • In secondo luogo, prosegue, «c'è un sostanziale abbassamento dei livelli di neurofilamento, che interpreto come potenziale rallentamento del processo della malattia di fondo».
  • In terzo luogo, afferma, «c'è un beneficio clinico significativo quando si osservano i punti temporali successivi nell'estensione in aperto».
Bibliografia:
Miller TM, Cudkowicz ME, Genge A, et al. Trial of Antisense Oligonucleotide Tofersen for SOD1 ALS. N Engl J Med. 2022;387:1099-110. doi: 10.1056/NEJMoa2204705. Link