Neurologia e Psichiatria

Sclerosi laterale amiotrofica, qualche speranza da un vecchio antiipertensivo

I ricercatori dell'Università di Edimburgo hanno dimostrato che la terazosina, un farmaco approvato per trattare l'ipertensione e l'ipertrofia prostatica benigna, potrebbe essere utilizzato anche come terapia per la sclerosi laterale amiotrofica. I risultati di uno studio preclinico sono stati pubblicati sulla rivista eBioMedicine.

I ricercatori dell'Università di Edimburgo hanno dimostrato che la terazosina, un farmaco approvato per trattare l'ipertensione e l'ipertrofia prostatica benigna, potrebbe essere utilizzato anche come terapia per la sclerosi laterale amiotrofica. I risultati di uno studio preclinico sono stati pubblicati sulla rivista eBioMedicine.

La sclerosi laterale amiotrofica (SLA) è la forma più comune di malattia dei motoneuroni, con un rischio di circa 1:350 per gli uomini e 1:400 per le donne e un’incidenza variabile tra 2,1 e 3,8 per 100mila persone a seconda della popolazione studiata. È caratterizzata dalla perdita dei neuroni nel cervello e nel midollo spinale, che porta a una progressiva debolezza, alla compromissione di funzioni fondamentali come mangiare e respirare e al decesso entro 3 anni dall’esordio dei sintomi nel 50% dei pazienti ed entro 5 anni nell'80-90% dei casi.

Attualmente non ci sono terapie in grado di alterare significativamente il decorso della malattia e i farmaci approvati, riluzolo ed edavarone, aumentano la durata della vita solo di qualche mese.

Aumento della produzione energetica nelle cellule malate
La terazosina è un bloccante alfa-adrenergico che agisce rilassando i vasi sanguigni periferici per ridurre la pressione, approvato per la prima volta dalla Fda nel 1987 per il trattamento dell'ipertensione e di nuovo nel 1993 per la sindrome del tratto urinario inferiore associata all'ingrossamento della prostata.

Sulla base del fatto che in precedenza si è dimostrata efficace nell'aumentare la produzione di energia nei modelli di ictus e malattia di Parkinson, i ricercatori hanno utilizzato modelli di SLA in cellule staminali, di topo e di pesce zebra per scoprire un nuovo potenziale ruolo terapeutico della terazosina, che porterebbe a un aumento della produzione di fosfoglicerato chinasi 1 (PGK1), un enzima essenziale per la glicolisi, il processo mediante il quale le molecole di glucosio vengono scomposte per produrre energia.

I modelli di pesce zebra trattati hanno sviluppato assoni più lunghi e mostravano una migliore funzione motoria rispetto ai controlli. La terazosina ha anche dimostrato forti effetti neuroprotettivi nei modelli murini e ha migliorato la sopravvivenza del 5%.

«Il nostro lavoro mostra che la terazosina protegge dalla morte le cellule nervose in più modelli di malattia dei motoneuroni (MND) e potrebbe rivelarsi una nuova entusiasmante potenziale terapia per queste condizioni» ha affermato il primo autore dello studio Helena Chaytow, ricercatrice presso l'Università di Edimburgo. «Il vantaggio di lavorare con questo farmaco è che è già prescritto con altre indicazioni, quindi sappiamo che è sicuro per l'uomo e potrebbe essere utilizzato rapidamente in ambito clinico».

Il team di ricerca, insieme ai collaboratori dell'Università di Oxford, sta pianificando di avviare uno studio di fattibilità testare la terazosina in 50 pazienti arruolati nell'MND Care and Research Center di Oxford, per valutare l’impatto gli effetti del farmaco sugli indicatori chiave della progressione della malattia.

«Siamo entusiasti del potenziale impatto della terazosina sul deterioramento dei motoneuroni nella MND. L'attuale lavoro illustra l'importanza di riunire scienziati e clinici al fine di identificare nuovi obiettivi per la terapia, adatti a portare avanti gli studi sui pazienti affetti da MND» ha dichiarato il co-autore Tom Gillingwater, professore di anatomia all'Università di Edimburgo. .

In valutazione vari approcci per contrastare la SLA
Ancora non è ben noto come o perché i neuroni muoiano nei pazienti con SLA. Di certo in queste cellule la produzione di energia diminuisce costantemente nelle prime fasi della malattia, ed è quanto è stato affrontato nello studio.

Altre ricerche invece si concentrano su percorsi diversi che potrebbero portare alla malattia. Ad esempio le compagnie Ionis e Biogen stanno utilizzando un oligonucleotide antisenso per eliminare le copie mutate della proteina SOD1, che aggrava i sintomi della SLA. Il mese scorso la Fda ha accettato la domanda di approvazione per il loro candidato sperimentale tofersen ed è prevista una decisione in merito all'inizio del prossimo anno.

Nel frattempo la compagnia biotech statunitense Amylyx Pharmaceuticals sta tentando di arrestare la massiccia morte neuronale riducendo lo stress del reticolo endoplasmatico e la disfunzione mitocondriale con il suo candidato AMX0035 (fenilbutirrato di sodio e taurursodiol). All'inizio di settembre la Fda si riunirà nuovamente per rivedere la NDA per il farmaco sperimentale.

Bibliografia

Chaytow H et al. Targeting phosphoglycerate kinase 1 with terazosin improves motor neuron phenotypes in multiple models of amyotrophic lateral sclerosis. eBioMedicine 2022;00: 104202.
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