Sclerosi multipla: bilancio positivo del trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche. L'esperienza italiana

Il trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche (aHSCT) induce una remissione prolungata di malattia nei pazienti con sclerosi multipla aggressiva. Lo conferma uno studio osservazionale italiano recentemente presentato al XLVIII congresso nazionale della Societą Italiana di Neurologia, che amplia e sviluppa precedenti dati presentati a giugno al congresso dell'Accademia Europea di Neurologia (EAN). Ne abbiamo parlato con Giacomo Boffa, dell'Ospedale San Martino dell'Universitą di Genova.

Il trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche (aHSCT) induce una remissione prolungata di malattia nei pazienti con sclerosi multipla aggressiva. Lo conferma uno studio osservazionale italiano recentemente presentato al XLVIII congresso nazionale della Società Italiana di Neurologia, che amplia e sviluppa precedenti dati presentati a giugno al congresso dell'Accademia Europea di Neurologia (EAN).

"I nostri dati dimostrano che un’intensa immunosoppressione seguita dal trapianto autologo di staminali ematopoietiche è una procedura estremamente efficace nell’indurre una remissione duratura di malattia nei pazienti con forme aggressive di sclerosi multipla", ha affermato Giacomo Boffa, dell’Ospedale San Martino dell'Università di Genova. Il dottor Boffa lavora nel centro SM diretto dal Prof. Antonio Uccelli che fa parte della clinica neurologica diretta dal Prof. Gianluigi Mancardi, attuale presidente della Società Italiana di Neurologia.

Il clinico ha spiegato che anche con i nuovi trattamenti farmacologici ad oggi disponibili per la sclerosi multipla, la remissione completa di malattia a lungo termine rimane un traguardo elusivo e solo una piccola percentuale di pazienti raggiunge lo status di “nessuna evidenza di attività di malattia” (NEDA). Questo è particolarmente rilevante per quella piccola percentuale di pazienti affetti da una forma aggressiva di sclerosi multipla, caratterizzata da numerose ricadute cliniche, rapido accumulo di disabilità e importante attività di malattia alla risonanza magnetica, poiché per questi pazienti non è ancora nota la migliore strategia terapeutica.

Il NEDA è una outcome ambizioso che combina l'assenza di ricadute cliniche, l’assenza di progressione della disabilità neurologica (valutata tramite la scala EDSS) e l’assenza di nuove lesioni T2 o T1 captanti il gadolinio nella risonanza magnetica (MRI).

Lo studio presentato al congresso ha coinvolto 122 pazienti consecutivi con sclerosi multipla aggressiva sottoposti a un trapianto autologo di staminali ematopoietiche presso diverse cliniche universitarie italiane (Genova, Firenze, Torino e Palermo) tra il 1996 e il 2016. Circa il 60% dei pazienti aveva una sclerosi multipla recidivante-remittente, mentre gli altri presentavano una forma progressiva di malattia.

I dati di efficacia a lungo termine sono stati calcolati per i pazienti sottoposti al più utilizzato protocollo trapiantologico, che consiste nell’uso sequenziale di ciclofosfamide seguita dal regime chemioterapico BEAM, composto da carmustina (BiCNU), etoposide, citarabina (arabinoside) e melfalan più globulina anti-timocitica.

Lo studio ha evidenziato che più del 90% dei pazienti con forma di malattia a ricadute e remissioni non presenta una progressione di disabilità finoa 15 anni dal trapianto. L’83% dei pazienti raggiunge lo status NEDA, ovvero la completa remissione di malattia, a 5 anni dalla procedura. Nessuno di questi pazienti ha dovuto assumere una terapia specifica per la SM in seguito al trapianto.

Lo studio ha evidenziato un solo decesso (mortalità dello 0,8%), avvenuto prima del 2005 e da considerarsi possibilmente correlato con la procedura. Gli eventi avversi sono risultati coerenti con gli effetti tossici attesi associati al trapianto autologo.
Data la natura osservazionale e retrospettiva di questo studio, ha riferito Boffa, è in corso di organizzazione un trial multicentrico italiano randomizzato e controllato di fase III per confermare l’efficacia del trattamento.

Ci siamo fatti spiegare dal dottor Boffa come viene effettuata la procedura e il suo ruolo clinico.

Chi erano questi pazienti?
Quando si parla di trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche come terapia per la sclerosi multipla, non si fa riferimento a tutti i pazienti con sclerosi multipla, ma solo ad una piccola quota di soggetti che sviluppa una forma aggressiva di malattia, stimata, a seconda dei vari studi epidemiologici, intorno al 10-15% della totalità dei pazienti. Si tratta di soggetti che presentano un’importante attività di malattia sia a livello clinico, presentando numerose ricadute cliniche, spesso con incompleto recupero, sia a livello radiologico, con lo sviluppo di numerose lesioni infiammatorie alla risonanza magnetica. Alcuni di questi pazienti presentano una scarsa ed incompleta risposta alla terapia medica ad oggi disponibile, anche alle terapie più recenti, come gli anticorpi monoclonali natalizumab e alemtuzumab, che sono solitamente molto efficaci. Sono perciò pazienti a rischio di sviluppare una disabilità neurologica severa ed irreversibile nell’arco di pochi anni. È questa è la popolazione target per il trapianto autologo di staminali ematopoietiche.

Come si svolge la procedura di trapianto autologo?
È una procedura abbastanza complessa, articolata in diverse fasi. La prima è la cosiddetta fase di mobilizzazione, nella quale vengono raccolte ed estratte le cellule staminali del paziente. Questo è possibile grazie all’impiego di fattori di crescita granulocitari (Granulocyte Colony Stimulating Factor, G-CSF) che stimolano l’organismo a produrre una quantità adeguata e sufficiente per il trapianto di cellule staminali ematopoietiche. Ai fattori di crescita si associano solitamente alcuni farmaci immunosoppressori (nel nostro studio, ciclofosfamide) per prevenire ricadute cliniche di malattia e per eliminare i cloni autoimmuni dal circolo, per evitare che questi possano essere raccolti insieme alle cellule staminali. Le cellule staminali vengono quindi raccolte dal sangue periferico mediante una tecnica chiamata leucoaferesi, dopodiché il paziente viene dimesso, ritorna al proprio domicilio e dopo circa 3 settimane viene richiamato e ospedalizzato nuovamente per essere sottoposto alla procedura trapiantologica vera e propria. A questo punto viene sottoposto a un’intensa immunoablazione, che ha l’obiettivo di eliminare completamente il sistema immunitario aberrante, e che può essere ottenuta attraverso diversi protocolli terapeutici; il più utilizzato in Europa e in Italia è il cosidetto BEAM+ATG, che consiste in uno schema ad intensità intermedia. Le cellule staminali precedentemente raccolte vengono ora reinfuse nel paziente, dove possono andranno a ripopolare il midollo osseo e quindi produrre nuovamente tutti gli elementi corpuscolati del sangue.

Qual è lo scopo della chemioterapia nella procedura?
La chemioterapia ad alto dosaggio viene utilizzata a scopo immunoablativo: serve per eradicare il sistema immunitario autoreattivo del paziente. Questo è il passaggio fondamentale di tutta la procedura in quanto è proprio l’abilità di eradicare completamente le cellule infiammatorie autoimmuni a determinare l’efficacia del trapianto. Una volta ottenuta la completa immunoablazione, è indipensabile procedere alla reinfusione delle cellule staminali; in caso contrario, il paziente andrebbe incontro a morte, perché non sarebbe in grado di produrre gli elementi necessari - i globuli bianchi - per la difesa contro le infezioni, ma anche l’emoglobina, i globuli rossi e le piastrine.

Le cellule staminali vengono prelevate dal sangue, ma vengono mobilizzate dal midollo osseo?
Sì, esatto. In tutti gli individui  nel midollo osseo sono presenti numerose cellule staminali che garantiscono all’organismo il continuo rinnovamento del suo repertorio cellulare ematopoietico. Nella procedura trapiantologica si cerca di potenziare questo processo fisiologico, per cui il paziente viene trattato con fattori di crescita che hanno la funzione di stimolare il midollo osseo a produrre una quantità maggiore di cellule staminali e di immetterle nel sangue, da cui verranno poi prelevate mediante leucaferesi, congelate e conservate fintanto che il paziente viene sottoposto all’immunoablazione, e successivamente reinfuse nel sangue stesso del paziente.

Vediamo i risultati di questa procedura
Il trapianto autologo è una procedura molto efficace nel trattamento della sclerosi multipla. Analizzando i risultati degli studi già pubblicati si nota come una percentuale elevata di pazienti rimanga completamente libero da attività di malattia dopo essere stato sottoposto a questo trattamento. Eradicare del tutto la malattia, fare in modo che i pazienti non abbiano più ricadute cliniche, non abbiano più attività radiologica di malattia e non mostrino progressione dei sintomi neurologici - una condizione che in letteratura viene definita come NEDA, acronimo di No Evidence of Disease Activity - è un obbiettivo davvero molto ambizioso, ma sempre più urgente e necessario per modificare la storia di malattia a lungo termine. I nostri dati evidenziano come in seguito al trapianto, un’altissima percentuale di pazienti, il % rimane completamente libero da ogni attività di malattia sino a anni. Va sottolineato che questi pazienti non assumono più nessun farmaco in seguito al trapianto e ottengono comunque una completa stabilizzazione della malattia.
Il limite principale del nostro studio risiede nel fatto che si tratta di uno studio osservazionele, retrospettivo, per cui sarà necessario confermare i dati che abbiamo ottenuto in uno studio prospettico randomizzato in cui si confronti l’efficacia del trapianto con quella della terapia medica più efficace che abbiamo oggi a disposizione.

Quali sono, invece, i rischi del trapianto autologo di cellule staminali?
L’altra faccia della medaglia, quando si parla di trapianto, è rappresentata dal profilo di sicurezza della procedura. Nei primi studi sul trapianto, effettuati negli anni 90, i tassi di mortalità correlata al trapianto erano abbastanza elevati: intorno al 5-7% dei pazienti trattati. Questi numeri, però, sono drasticamente diminuiti nell’arco degli anni successivi e negli ultimi 5 anni, secondo i dati del registro europeo, la mortalità correlata al trapianto è scesa allo 0,2%. Questo è avvenuto per due motivi principali: perché sono migliorate le cure trapiantologiche in ambito ematologico e perché è migliorata la selezione da parte dei neurologi del paziente idoneo a questo tipo di terapia. Infatti i pazienti anziani, con una disabilità importante e una fase progressiva di malattia sono a rischio molto maggiore di complicanze serie rispetto ai pazienti giovani, con bassa disabilità e con una forma a ricadute e remissioni.

Nella nostra casistica abbiamo riportato un decesso, avvenuto prima del 2005, da considerarsi possibilmente correlato con il trapianto.
Gli eventi avversi della procedura rimangono tuttavia molto frequenti. Si tratta per lo più di eventi avversi precoci di tipo infettivo e tossico. La potente immunoablazione che precede il trapianto di staminali ematopoietiche espone infatti il paziente al rischio di andare incontro a eventi di tipo infettivo anche seri. Inoltre i chemioterapici ad alto dosaggio utilizzati hanno degli effetti tossici su numerosi organi. Nel nostro studio, questi eventi avversi hanno avuto un’incidenza relativamente alta, ma non hanno lasciato nessun tipo di sequele. In conclusione il trapianto risulta ad oggi una terapia relativamente sicura, ma la procedura deve essere eseguita solo in centri specializzati dove vi sia una buona collaborazione tra l’equipe di neurologia e quella di ematologia.

Qual è il ruolo in terapia del trapianto?
In Svezia il trapianto è stato recentemente inserito dal ministero della Salute tra le opzioni terapeutiche possibili per la cura della Sclerosi Multipla. Ci sono perciò segnali che il trapianto potrebbe essere presto considerato una delle opzioni terapeutiche possibili per la sclerosi multipla anche al di fuori degli studi accademici delle grandi università. Noi pensiamo che il trapianto possa svolgere un ruolo nell’algoritmo terapeutico dei pazienti con sclerosi multipla aggressiva. Al momento non è semplice collocarlo in una posizione precisa all’interno di un algoritmo terapeutico perché mancano al momento dati di trial clinici controllati e randomizzati circa l’efficacia del trapianto rispetto le altre terapie disponibili, come gli anticorpi monoclonali natalizumab, alemtuzumab e, tra breve, anche ocrelizumab. Diversi studi clinici sono in corso in diverse nazioni e uno è in fase di progettazione anche in Italia.
A oggi, riteniamo siano potenzialmente candidati al trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche pazienti con sclerosi multipla a ricadute e remissioni che presentano numerose ricadute cliniche e nuove lesioni infiammatorie alla risonanza magnetica, nonostante una terapia altamente efficace come i nuovi anticorpi monoclonali.

Quali sono i centri italiani in grado di effettuare questa procedura?
In Italia i centri in grado di offrire questo trattamento sono abbastanza numerosi: l’Italia è uno dei Paesi che ha da sempre mostrato grandissimo interesse per l’utilizzo del trapianto autologo di cellule staminali nelle malattie autoimmuni e nella sclerosi multipla. E’ fondamentale che questa procedura sia eseguita in centri di comprovata esperienza che possono contare su una stretta collaborazione fra diverse figure specialistiche: il neurologo, l’ematologo, l’infettivologo, l’endocrinologo.