Sclerosi multipla, con cladribina nuove opzioni di cura con la doppia inibizione di linfociti T e B

Vecchi e nuovi target farmacologici per i farmaci contro la sclerosi multipla sono stati al centro di un interessante simposio svoltosi a Venezia durante il 47° congresso della Societą Italiana di Neurologia conclusosi da poco a Venezia. Il Simposio, dal titolo "Il futuro della sclerosi multipla: evidenze e prospettive", ha preso in esame, tra gli altri, i nuovi dati relativi agli studi sulla molecola cladribina nel trattamento della sclerosi multipla.

Vecchi e nuovi target farmacologici per i farmaci contro la sclerosi multipla sono stati al centro di un interessante simposio svoltosi a Venezia durante il 47° congresso della Società Italiana di Neurologia conclusosi da poco a Venezia.

Il Simposio, dal titolo “Il futuro della sclerosi multipla: evidenze e prospettive”, ha preso in esame, tra gli altri, i nuovi dati relativi agli studi sulla molecola cladribina nel trattamento della sclerosi multipla, ed è stato moderato da due esperti di riconosciuto livello internazionale: il prof. Giancarlo Comi (Direttore del Dipartimento di Neurologia Sperimentale IRCCS Ospedale San Raffaele di Milano e principale ricercatore degli studi di fase III CLARITY, estensione dello studio CLARITY e studio ORACLE-MS) e la prof.ssa Maria Trojano (Direttore del Dipartimento di Neurologia, Università degli Studi di Bari).

Nella sua relazione, il professor Roberto Furlan, a capo dell'Unità di Neuroimmunoologia clinica,  IRCCS San Raffaele, Milano, ha parlato dei bersagli farmacologici tradizionali che sono essenzialmente i linfociti T. I farmaci sviluppati sino ad ora hanno avuto come bersaglio questa cellula, considerata il “regista” della risposta immunitaria e che nei pazienti con sclerosi multipla “sbaglia bersaglio” e aggredisce la mielina. Questo tipo di strategia, si è rivelata molto efficace. Successivamente, con l’arrivo dei primi anti corpi monoclonali che hanno come bersaglio i linfociti B si è visto ci potevano essere anche altri obiettivi di cura. I linfociti B sono noti perché producono anticorpi ma hanno anche altre funzioni e ridurli o eliminarli è diventata una strategia utile per la cura della sclerosi multipla. I farmaci attualmente in fase di registrazione sono in grado di agire sui linfociti B oppure, come nel caso di cladribina, di agire sui linfociti T e B.

Cladribina: meccanismo d’azione





Cladribina, un farmaco sperimentale non ancora in terapia ma che ha già completato lo sviluppo clinico, ha dimostrato di ridurre i linfociti T ma anche i linfociti B, con un meccanismo di azione ancora oggetto di studio.
Colpire entrambi i linfociti diventa una difesa su più fronti rispetto all’attacco immunitario della malattia.

Poi, il professor Furlan, si è soffermato sulla barriera ematoencefalica e sull’utilità, per i farmaci contro la sclerosi multipla, di attraversarla e colpire le cellule del sistema immunitario quando esse sono aggredite con l’evoluzione della malattia. Nelle forme progressive, raggiungere la barriera emato-encefalica diventa essenziale. È una proprietà che cladribina condivide con fumarato e laquinimod, ha sottolineato Furlan.
In chiusura della sua relazione, il professor Furlan ha parlato della glia, degli astrociti e dei neuroni come ulteriori bersagli di cura. Nelle forme progressive è importante inibire non solo il sistema immunitario e la infiammazione ma anche di proteggere i neuroni dall’attacco del sistema immunitario e di modulare la cellula immunitaria principe del sistema nervoso centrale che è la microglia.

Successivamente, nel corso del simposio sono stati presentati i dati su sicurezza ed efficacia di cladribina compresse un farmaco che, qualora approvato, avrà uno schema posologico unico, che prevede solamente due brevi cicli di trattamento in due anni, con un’efficacia clinica mantenuta fino a 4 anni.

I risultati, ottenuti dallo studio di fase III CLARITY, dall’estensione dello studio CLARITY e dallo studio open-label di mantenimento della fase III dell’ORACLE-MS, hanno dimostrato una efficacia a lungo termine di cladribina compresse nei pazienti con Sclerosi Multipla (SM), associata ad un profilo di sicurezza ben caratterizzato.

Lo studio CLARITY e la sua estensione hanno confermato che 20 giorni di dosaggio orale nel corso di due anni sono stati efficaci nella riduzione della frequenza delle ricadute e nel rallentare la progressione della disabilità fino a quattro anni.

«I risultati che abbiamo illustrato ieri evidenziano come i benefici clinici di cladribina compresse possano essere mantenuti nella maggior parte dei pazienti per altri due anni senza la necessità di ulteriori somministrazioni» – ha dichiarato il Professor Comi.


Profilo di sicurezza di cladribina



Inoltre, il farmaco presenta un profilo di sicurezza caratterizzato su più di 10mila pazienti-anno.

La sicurezza dei farmaci anti sclerosi multipla è molto importante per il clinico e «in una scala da 1 a 10, per noi vale 10» ha detto il prof. Patti in una intervista rilasciata a PharmaStar. «Questa è la valutazione condivisa anche delle autorità regolatorie che ha suddiviso il trattamento in diverse categorie, stratificando quelli di prima linea e quelli di seconda linea sulla base proprio del profilo di sicurezza. Questa attenzione alla sicurezza è aumentata ulteriormente dopo la disponibilità del natalizumab , farmaco peraltro molto utilizzato,  per le sue possibili infezioni cerebrali (PML). Le infezioni sono l’effetto collaterale cui si presta maggiore attenzione a seguito dell’impiego di farmaci per la cura della sclerosi multipla. «Prima di modificare una terapia –prosegue Patti- si fa sempre lo screening infettivologico».

La sicurezza delle terapie prescritte ai pazienti è talmente importante che «l’esperto di sclerosi multipla deve essere anche un po’ internista, per avere una visione di insieme. Deve avere competenze di autoimmunità e anche di infettivologia, soprattutto quando pensa a determinati farmaci» commenta l’esperto.

Soffermandosi sulla sicurezza di cladribina, Patti ha detto «questo farmaco è un linfocitopenizzante e agisce depletando i linfociti B e T, con un effetto più duraturo su questi ultimi. Questo meccanismo gli conferisce una efficacia duratura nel tempo. È quindi un farmaco che si utilizza (per ora in via sperimentale ndr) con il classico meccanismo di induzione. È verosimile, perché non lo sappiamo ancora con certezza, che il paziente facendo solo due cicli di terapia in due anni possa rimanere sotto controllo anche per 5-6 anni. Con il meccanismo di induzione viene completamente ricostruiti l’assetto immunitario del paziente e ciò in quel paziente modifica la storia naturale della malattia.»

Per quanto riguarda la sicurezza della cladribina, cosa sappiamo? «Certamente la linfocitopenia viene messa in relazione a un maggior rischio di infezioni. Però gli studi di estensione, oramai arrivati a sei anni, hanno dimostrato che non c’è un maggior rischio di infezioni in relazione alla maggiore linfocitopenia. Le infezioni ci possono essere, ma non sono di più. Le uniche infezioni che risultano leggermente aumentate sono le infezioni erpetiche che però si sono osservate solo negli studi di “combination” cioè quando cladribina è stata impiegata con l’interferone. Inoltre, il farmaco è stato testato anche nei pazienti con CIS (sindrome clinicamente isolata). In pazienti, che hanno una malattia in fase inziale e quindi meno grave rispetto alla forma recidivante-remittente, il profilo di sicurezza del farmaco ci rassicura abbastanza».

«Altri problemi significativi con questo farmaco non ne sono stati segnalati. Ne problemi di immunità, ne i cosiddetti DIMI, cioè i problemi dovuti alla citolisi a livello epatico, i cosiddetti DILI (drug-induced liver injury). In sintesi, un profilo di sicurezza abbastanza rassicurante», conclude l’esperto.

E il possibile aumento del rischio oncologico, ipotizzato inizialmente, è stato poi confermato dagli studi successivi oppure è stato escluso? «Il rischio è stato escluso dalle analisi a lungo termine – dice Patti- La presenza di alcune neoplasie nello studio CLARITY, concentrate nel braccio trattato col farmaco attivo, poteva far pensare a un reale aumento di questo rischio, ricollegabile alla linfocitopenia permanente. Gli studi di estensione invece ci hanno fatto vedere che andando a valutare il cosiddetto SIR (Standard Incidence Ratio) dei tumori nella popolazione trattata con cladribina rispetto alla popolazione generale si vede che c’è una esatta sovrapposizione in termini di percentuali. Il confronto con altri farmaci di recentissima introduzione (teriflunomide, alemtuzumab, natalizumab, fingolimod) vede la cladribina in vantaggio, con un numero di forme tumorali ridotto e in linea con quello della popolazione generale.»

Il dato inziale sfavorevole era dovuto a uno sbilanciamento statistico (tutti i tumori osservati erano nel gruppo cladribina e nessuno nel gruppo placebo), un fatto che può capitare, ma che poi gli studi successivi hanno messo in luce e corretto, escludendo il rischio di neoplasie.

Il farmaco ha intrapreso l’iter registrativo e adesso la gran mole di dati presentata sarà valutata dalle agenzie regolatorie internazionali. La speranza dei clinici e dei pazienti è di avere a disposizione sempre nuovi farmaci, efficaci e sicuri, per terapie sempre più personalizzate.