Sclerosi multipla, dagli effetti del dimetilfumarato sui leucociti i biomarcatori dei responders ottimali

Un cambiamento pro-tollerogenico nel profilo dei leucociti del sangue si associa a una risposta ottimale al dimetilfumarato (DMF) nei pazienti affetti da sclerosi multipla (SM). ╚ quanto emerge da uno studio, pubblicato online sul "Multiple Sclerosis Journal", volto a definire il preciso meccanismo di azione del trattamento con DMF nella SM.

Un cambiamento pro-tollerogenico nel profilo dei leucociti del sangue si associa a una risposta ottimale al dimetilfumarato (DMF) nei pazienti affetti da sclerosi multipla (SM). È quanto emerge da uno studio, pubblicato online sul “Multiple Sclerosis Journal”, volto a definire il preciso meccanismo di azione del trattamento con DMF nella SM.

Mentre l’efficacia di DMF è stata ampiamente verificata con due ampi trial internazionali di fase III in doppio cieco della durata di 2 anni, DEFINE e CONFIRM, e dalla loro estensione in doppio cieco, ENDORSE, spiegano gli autori, guidati da Luisa M. Villar, del Servizio di Immunologia dell’Ospedale Universitario Ramón y Cajal di Madrid (Spagna), «il meccanismo di azione del DMF non è stato completamente chiarito».

«Si è ipotizzato che abbia effetti sia antiossidanti che immunomodulatori, inclusi una riduzione della produzione di citochine, un’influenza nella capacità migratoria delle cellule immunitarie mediante inibizione del fattore nucleare kappa B (NF-?B) e l'attivazione della via trascrizionale del fattore trascrizionale nucleare 2 (Nrf2) correlato al fattore eritroide 2» ricordano.

«Si è anche suggerito che il DMF colpisca prevalentemente la cellule T e B della memoria e induca un passaggio verso la risposta antiinfiammatoria. Tuttavia, i dati relativi ai cambiamenti immunologici nei pazienti con SM recidivante-remittente (RRSM) trattati con DMF sono ancora scarsi e sono necessari più approfondimenti sul suo meccanismo d'azione» sostengono gli autori.

Nessuna evidenza dell'attività della malattia (NEDA) è definita come l'assenza di nuove ricadute, progressione della disabilità e dell'attività di risonanza magnetica (MRI) in corso di un trattamento modificante la malattia, proseguono Villar e colleghi.

«I pazienti che hanno conseguito il NEDA nei primi anni di trattamento hanno un'elevata probabilità di rimanere liberi da progressione per lungo tempo. Quindi, la scoperta di biomarcatori che prevedono questo status all'inizio di un trattamento sarebbe molto utile per le decisioni terapeutiche» specificano.

Obiettivo: capire il meccanismo d’azione e sviluppare metodi predittivi
Pertanto, l’obiettivo principale dello studio del team di Villar è stato quello di identificare se DMF induca cambiamenti specifici nelle cellule immunitarie del sangue di pazienti con SM che rimangono con NEDA nel primo anno di trattamento. Ciò, fanno notare i ricercatori, è di rilevante interesse clinico e contribuirebbe a chiarire i meccanismi immunologici dell'azione del farmaco.

I ricercatori hanno studiato - mediante citometria a flusso - sottogruppi di linfociti del sangue di 64 pazienti affetti da SM trattati con DMF al basale e dopo 6 mesi di trattamento. Sono stati monitorati i valori NEDA (in 41 pazienti) o l’attività in corso di malattia (ODA, in 23 pazienti) dopo un anno di follow-up.

Durante il trattamento, tutti i pazienti hanno sperimentato un aumento delle cellule T naive e una diminuzione dei linfociti T di memoria effettori. Tuttavia, solo i pazienti NEDA hanno mostrato una significativa riduzione di cellule T centrali di memoria (CM) CD4+ e CD8+, cellule di memoria B, cellule T CD4+ produttrici di interferone (IFN)-gamma, cellule T CD+ produttrici di fattore di necrosi tumorale-alfa (TNF-alfa) e di IFN-gamma e di cellule B produttrici di TNF-alfa.

Inoltre, solo i pazienti NEDA hanno mostrato un aumento delle cellule regolatorie CD56bright non osservato nel gruppo ODA. Dopo il trattamento, vi era una correlazione negativa tra le cellule CD56bright e le cellule T CD8+ produttrici di IFN-gamma e TNF-alfa.

Il ruolo rilevante di alcuni sottogruppi di cellule T e B nella patogenesi e nella terapia
«Quando sono stati analizzati separatamente i pazienti NEDA e ODA, abbiamo riscontrato che la diminuzione delle cellule T CM CD4+ e CD8+ e dei linfociti B di memoria è stata osservata solo nei pazienti NEDA» sottolineano.

«I dati precedenti che mostrano livelli elevati di cellule T CM CD8+ circolanti nella SM suggeriscono che queste cellule potrebbero svolgere un ruolo nella malattia. Infatti, la deplezione delle cellule CM T dal sangue periferico è una parte fondamentale del meccanismo d’azione di fingolimod» rilevano.

D'altra parte, proseguono gli autori, «l'associazione tra la diminuzione delle cellule B di memoria e la risposta al trattamento è stata precedentemente descritta in altri trattamenti immunomodulanti. Inoltre, è ormai noto che le cellule B di memoria sono molto efficaci nel produrre la citochina pro-infiammatoria TNF-alfa e che questo sottoinsieme di cellule B è aumentato nella SM».

Questi dati – affermano i ricercatori - suggeriscono che la downregulation di queste cellule è una caratteristica fondamentale per ottenere una risposta completa al DMF nella SM.

«Abbiamo anche trovato una correlazione negativa tra le cellule NK di CD56bright e i vari sottogruppi di linfociti che producono citochine» aggiungono Villar e colleghi. «Le cellule CD56bright sono i principali produttori di citochine nella popolazione NK e sono in grado di produrre citochine pro-infiammatorie o infiammatorie in funzione del contesto citochinico».

Nella SM è stato proposto un ruolo regolatore per queste cellule. «Infatti» spiegano i ricercatori «è stato osservato che l'aumento di questo sottoinsieme di cellule NK si associa strettamente a una buona risposta a diversi trattamenti della malattia. Di conseguenza, l'up-regulation delle cellule CD56bright in corso di trattamento con DMF potrebbe inibire i sottogruppi di linfociti effettori che sono rilevanti nella patogenesi della SM».

Considerati insieme, concludono gli autori, i nostri dati mostrano che il DMF è molto efficace nell'indurre una modificazione del rapporto tra le popolazioni circolanti regolatrici ed effettrici, favorendo una risposta immune regolatoria, associata alla sua efficacia nel miglioramento del corso del paziente.

A causa della eterogeneità della SM, precisano, è fondamentale una discriminazione precoce e accurata tra i pazienti responsivi ottimali e quelli non responsivi a questo trattamento. Queste sottopopolazioni di cellule immunitarie potrebbero essere biomarcatori candidati per l'identificazione precoce dei responders ottimali al DMF.

Arturo Zenorini

Bibliografia:
Medina S, Villarubia N, Sainz de la Maza S, et al. Optimal response to dimethyl fumarate associates in MS with a shift from an inflammatory to a tolerogenic blood cell profile. Mult Scler, 2017 Jun 27. [Epub ahead of print]
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