Sclerosi multipla, efficacia e sicurezza di cladribina da studi clinici e dalla real life. #ECTRIMS2019

Neurologia

Sono stati numerosi gli studi presentati ad ECTRIMS 2019 sulla efficacia e la sicurezza di cladribina orale nel trattamento di pazienti con sclerosi multipla (SM), sia analisi real life che confronti con altri farmaci. Ne abbiamo riassunti alcuni evidenziandone i risultati principali.

Sono stati numerosi gli studi presentati ad ECTRIMS 2019 sull'efficacia e la sicurezza di cladribina orale nel trattamento di pazienti con sclerosi multipla (SM), sia analisi real life che confronti con altri farmaci. Ne abbiamo riassunti alcuni evidenziandone i risultati principali.

Studi randomizzati
Una revisione di 6 studi clinici randomizzati - CLARITY (cladribina), FREEDOMS eFREEDOMS II (fingolimod), CONFIRM e DEFINE (dimetilfumarato) e TEMSO (terifluonomide) - eseguita dall’Università di Varsavia ha evidenziato che la cladribina in compresse è più efficace del dimetil fumarato e di teriflunomide.

Cladribina, in questo studio che ha considerato un periodo di osservazione di 24 mesi, è risultata più efficace rispetto agli altri comparatori orali dal punto di vista radiologico (punteggio NEDA) mentre gli autori non hanno avuto conferme di superiorità rispetto a dimetilfumarato e terifluonomide per quanto concerne i punteggi clinici. Tale confronto non è stato possibile con fingolimod per mancanza di dati.

Altro importante confronto è stato eseguito in un lavoro multicentrico italiano in cui cladribina orale è stata confrontata con altri farmaci approvati per il paziente con sclerosi multipla remittente-recidivante.

In particolare, sono stati confrontati i dati provenienti dallo studio CLARITY con quelli contenuti nel database italiano i-MuST che include 3006 pazienti naive al trattamento, con diagnosi tra il 2010 e il 2018 e afferenti a 24 centri italiani per le SM.

Un totale di 1168 pazienti dal database i-MuST sono stati trattati con interferone (IFN), 402 con glatiramer acetato (GA), 113 con fingolimod (FTY), 149 con natalizumab (NTZ) e 295 con dimetilfumarato (DMF).

I confronti hanno mostrato che l'effetto delle compresse di cladribina è risultato amplificato in pazienti con elevata attività di malattia rispetto a tutti gli altri trattamenti (con una interazione significativa o quasi significativa) eccetto con fingolimod, dove l’effetto rispetto alle compresse di cladribina non cambia.

Tutti i farmaci valutati hanno mostrato un effetto superiore al placebo in maniera similare a quanto riportato negli RCT, ad esclusione di NTZ che ha mostrato una maggiore riduzione dell'ARR (tasso annuale di ricaduta) in confronto al placebo rispetto a quanto riportato nell’RCT considerato.

Dato importante è che i pazienti trattati con compresse di cladribina avevano un ARR significativamente inferiore rispetto all'IFN (RR=0,48; p <0,001), a GA (RR=0,49; p <0,001) e a DMF (RR=0,60; p=0,011), un ARR non significativamente superiore a FTY (RR=0,74; p= 0,24) e un ARR significativamente superiore a NTZ (RR=2,13; p=0,014)

Gli autori concludono sottolineando che in pazienti con sclerosi multipla recidivante-remittente la cladribina in compresse ha ridotto significativamente il tasso annuale di ricadute rispetto ai pazienti in trattamento con altri farmaci approvati per questa specifica forma di SM tranne che per fingolimod in cui i dati sono abbastanza sovrapponibili. Inoltre le compresse di cladribina hanno dimostrato un beneficio maggiore nel sottogruppo di pazienti con elevata attività di malattia.

Analisi di real life
Diverse anche le analisi di real life presentate al congresso, tra cui abbiamo selezionato alcune più significative.

Il gruppo di studio CLARITY-MS ha presentato un’importante analisi long term sull’efficacia di cladribina nella real life. Sono stati considerati i pazienti afferenti a ben 17 centri italiani dedicati alla MS, pazienti che erano stati inclusi negli studi clinici sulla cladribina orale.

Lo studio ha mostrato che il 74.9% e il 32.4% dei pazienti non ha cambiato trattamento dopo 12 o 60 mesi dall’ultima dose di cladribina e che dopo 60 mesi dall’ultima dose il 57% dei pazienti non aveva avuto recidive di malattia e il 64% non aveva avuto progressione della SM.

I pazienti che cambiavano farmaco passavano a diverse terapie immunomodulanti e immunodepressive ma le ragioni del cambio non erano registrate nel database e non erano per forza collegate a recidive o a progressione della disabilità.

Un altro studio norvegese ha valutato la sicurezza della cladribina in pazienti che erano stati trattati in precedenza con altri farmaci modificanti la malattia.

Il 26% dei pazienti erano naive al trattamento, il 30% aveva avuto una sola precedente terapia, il 10% era stato sottoposto a 3 terapie nel passato e l’8% a 4 o 5 trattamenti,. La maggior parte degli switch veniva da chi aveva avuto precedente terapia con terifluonomide o fingolimod.

La cladribina è stata ben tollerata con solo 5 pazienti che hanno avuto un rash momentaneo e tre con riattivazione di herpes, uno di questi ha evidenziato mielite erpetica dopo il secondo corso di trattamento, ma tale problema non è stato confermato sierologicamente.

Nessun paziente ha evidenziato leucopenia severa o effetti collaterali inattesi. I pazienti che hanno avuto riattivazione della malattia provenivano dai seguenti trattamenti: 3 da fingolimod, 3 da terifluonomide e uno da dimetilfumarato.

Gli autori hanno concluso che la cladribina risulta essere ben tollerata in pazienti provenienti dalla real life e che in precedenza erano stati trattati con altri farmaci modificanti la malattia.

Analisi post-hoc
Analogamente, un’analisi post-hoc dello studio multicentrico internazionale CLARITY ha valutato l’efficacia del trattamento con cladribina in chi aveva precedente ricevuto altre terapie.

In questo caso gli autori hanno evidenziato che le compresse da 10 mg di CT permettono una riduzione del 47,8% della ARR rispetto al placebo (p<0.005) e che i pazienti che rimanevano a lungo senza riattivazione della malattia erano decisamente superiori al placebo (70,4% vs 55,9%).

Inoltre, nei pazienti che avevano ricevuto precedenti trattamenti, il rischio di progressione di malattia era più bassa in cui assumeva CT rispetto al placebo (a tre mesi p=0.16) e a sei mesi (p=0.21) e la proporzione di pazienti senza progressione della malattia era maggiore con CT a tre mesi (84.1% vs 77.1%) e anche a 6 mesi (89.1% vs 83.7%).

Il trattamento con cladribina è stato anche accompagnato alla riduzione delle lesione cerebrali rispetto al placebo (p<0.001).

In conclusione, sia gli studi real life che le analisi post hoc di studi clinici e di studi randomizzati evidenziano l0efficacia della cladribina nei pazienti con sclerosi multipla recidivante-remittente e la sua sicurezza.

BIBLIOGRAFIA
H. Bartosik-Psujek1, et al Abstract: P1070 ECTRIMS 2019 10-13 september Stockholm

Signori A. et al Comparative Effectiveness of Cladribine Tablets vs Other Drugs in Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis: an Approach Merging Randomised Controlled Trial with Real Life Data. Poster presentation ECTRIMS 2019 11-13 september Stockholm

Patti F. et al., Long Term Effectiveness in patients previously enrolled in the cladribine tablets pivotal trials: a real-world evidence analysis using data from the Italian Multiple Sclerosis Registry (CLARINET-MS). ECTRIMS 2019 11-13 september Stockholm

Gulowsen Celius E. et al., Cladribine as treatment of multiple sclerosis real world evidence. P998, ECTRIMS 2019 11-13 september Stockholm.

Vermersch P et al., The CLARITY study: efficacy outcomes among patients who received disease-modifying therapies prior to treatment with cladribine tablets. P624 ECTRIMS 2019 11-13 september Stockholm