Sclerosi  multipla, farmaco di Sanofi completa con successo la fase II e passa in fase III

Per Sanofi, che ha recentemente rifocalizzato le proprie aree di ricerca, la sclerosi multipla rimane un'area prioritaria. Per questa ragione č importante il risultato appena ottenuto in uno studio di fase 2b che ha valutato l'inibitore sperimentale della BTK (tirosina chinasi di Bruton), noto per ora con la sigla SAR442168, una piccola molecola selettiva, orale, che passa la barriera ematoencefalica. Nel trial il farmaco sperimentale ha raggiunto il suo endpoint primario. 

Per Sanofi, che ha recentemente rifocalizzato le proprie aree di ricerca, la sclerosi multipla rimane un’area prioritaria. Per questa ragione è importante il risultato appena ottenuto in uno studio di fase 2b che ha valutato l’inibitore sperimentale della BTK (tirosina chinasi di Bruton), noto per ora con la sigla SAR442168, una piccola molecola selettiva, orale, che passa la barriera ematoencefalica. Nel trial il farmaco sperimentale ha raggiunto il suo endpoint primario.

Nello studio, SAR442168 ha ridotto significativamente l'attività della malattia associata alla sclerosi multipla (SM), misurata mediante risonanza magnetica (RM). SAR442168 è stato ben tollerato senza nuove evidenze di sicurezza.

L'inibitore BTK è pensato per modulare l’immunità di tipo adattivo (attivazione delle cellule B) e quella innata (cellule microgliali del SNC) da parte delle cellule immunitarie legate alla neuroinfiammazione nel cervello e nel midollo spinale.

Sanofi ha ottenuto i diritti globali per lo sviluppo e la commercializzazione di SAR442168 in base a un accordo di licenza con Principia Biopharma.

Mentre i produttori di farmaci hanno sviluppato farmaci diretti con la BTK per il trattamento del cancro (ibrutinib, acalabrutinib), altri hanno anche studiato la sua applicazione nella SM. Oltre a Sanofi, Biogen e Merck KGaA stanno sviluppando inibitori della BTK in studi clinici su pazienti affetti da sclerosi multipla.

"La stragrande maggioranza delle persone che vivono con la sclerosi multipla soffre ancora di disabilità nel corso della loro malattia. Crediamo che il nostro inibitore della BTK abbia il potenziale per trasformare il modo in cui la SM viene trattata. Questa molecola potrebbe essere la prima terapia per la SM mirata alle cellule B che non solo inibisce il sistema immunitario periferico, ma supera anche la barriera emato-encefalica per sopprimere le cellule immunitarie che sono migrate nel cervello, modulando anche le cellule della microglia cerebrale che sono state coinvolte nella progressione della SM", ha detto John Reed, responsabile globale della Ricerca e Sviluppo di Sanofi.

"Basandoci sull'eredità di Sanofi nella sclerosi multipla, siamo incoraggiati da questi risultati clinici e non vediamo l'ora di far avanzare rapidamente il nostro inibitore della BTK cerebrale penetrabile in studi clinici fondamentali".

Quattro studi di Fase 3 studieranno gli effetti del SAR442168 sui tassi di ricaduta della SM, sulla progressione della disabilità e sui danni al sistema nervoso centrale. Gli studi di Fase 3 sia nelle forme recidivanti che in quelle progressive di SM sono previsti per la metà di quest'anno.

Negli Stati Uniti e in Europa ci sono circa 1,2 milioni di persone con diagnosi di SM, una malattia imprevedibile e cronica che attacca il sistema nervoso centrale. Nonostante i trattamenti attuali, molti pazienti con SM continuano ad accumulare disabilità, e un paziente su quattro soffre di forme progressive della malattia con trattamenti limitati o non disponibili. Il mercato globale delle terapie per la SM supera i 20 miliardi di euro all'anno.

I risultati dettagliati della sperimentazione di Fase 2b, compresi gli endpoint di imaging avanzato, saranno presentati in un prossimo incontro medico.

Informazioni sulla sperimentazione di Fase 2b
Lo studio di fase 2b è stato uno trial randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, cross-over, di 12 settimane per valutare il SAR442168 in pazienti con SM ricorrente. In un gruppo, i pazienti (n=60) hanno ricevuto una delle quattro dosi di SAR442168 per le prime 12 settimane, poi incrociate con placebo per quattro settimane. L'altro gruppo di pazienti (n = 60) ha ricevuto 4 settimane di placebo prima di passare al SAR442168, fornendo dati che possono essere utilizzati per stimare una curva dose-risposta e minimizzare l'esposizione al placebo.

Nello studio, SAR442168 ha dimostrato una relazione dose-risposta nella riduzione di nuove lesioni cerebrali di gadolinio attivo (Gd), che aumenta la T1-hyperintense dopo 12 settimane di trattamento.  I risultati di sicurezza sono stati coerenti con lo studio di Fase 1 precedentemente segnalato.

Una curva dose-risposta per SAR442168 in termini di riduzione dell'attività delle lesioni cerebrali MRI sarà utilizzato per la selezione della dose di Fase 3. I pazienti che completeranno la visita di 16 settimane saranno idonei a partecipare a uno studio di follow-up a lungo termine sulla sicurezza per valutare la sicurezza e la tollerabilità del SAR442168.

Informazioni su SAR442168
SAR442168 è un inibitore selettivo delle piccole molecole della BTK in fase di sperimentazione, orale, cerebrale, penetrante e selettivo. SAR442168 ha dimostrato il legame BTK così come l'esposizione al liquido cerebrospinale negli studi di fase 1. L'efficacia e la sicurezza di SA442168 non è stata esaminata da nessuna autorità di regolamentazione.

Sviluppo del farmaco 
Il farmaco BTK potrebbe aggiungersi al portafoglio commerciale di Sanofi, anche se ci vorrà ancora un po’ di tempo. Sanofi intende avviare due studi di Fase 3 nella SM recidivante e due per le forme più rare della malattia, note come primarie e secondarie progressive, a metà di quest'anno. L'aspettativa è che uno studio per testare il suo nuovo farmaco contro l'Aubagio nella SM recidivante sostenga la presentazione di una domanda di approvazione alle autorità statunitensi nella prima metà del 2024.

Successivamente, nella prima metà del 2025, l'azienda francese prevede di sviluppare il suo farmaco per la SM progressiva primaria e secondaria. Sanofi stima che ci siano, rispettivamente, circa 900.000, 120.000 e 172.000 pazienti con diagnosi di SM recidivante, primaria progressiva e secondaria progressiva, e che l'opportunità di mercato globale nella SM superi i 20 miliardi di euro all'anno.

Sebbene Sanofi abbia grandi aspirazioni per il suo farmaco, potrebbe dover recuperare un po' di terreno rispetto ai competitor. Merck KGaA ha iniziato uno studio di Fase 3 del suo inibitore della BTK in agosto, con una data di completamento fissata per settembre 2023. Nel marzo 2018, la SOCIETà biofarmaceutica tedesca ha rilasciato i risultati di uno studio di Fase 2 che ha mostrato che il suo farmaco ha portato i pazienti con SM recidivanti ad avere significativamente meno lesioni rispetto al placebo.

Conosciuta per la cura del diabete e, sempre più spesso, per gli investimenti in farmaci per il cancro e le malattie del sangue, la decisione di Sanofi di spostare il suo inibitore BTK in un ampio programma in fase avanzata suggerisce che considera la SM come un obiettivo prioritario.

Nel 2019, l'azienda ha registrato circa 2,4 miliardi di dollari di vendite nette del suo business per la SM, con un aumento di circa il 2% rispetto all'anno precedente. Quasi il 90% delle vendite è stato realizzato con l'Aubagio (teriflunomide), un farmaco approvato nel 2012 per il trattamento della forma più comune della malattia, chiamata SM recidivante. L'altro farmaco per la SM di Sanofi, alemtuzumab, secondo l'azienda è in calo a causa dell'aumento della concorrenza e del cambio di indicazioni in Europa.