Nei pazienti affetti da sclerosi multipla recidivante remittente (RR MS) in terapia con fingolimod l'effetto del trattamento sulla ricadute e, in misura minore, quello sulla perdita di volume cerebrale (BVL) risultano entrambi elementi predittivi dell’effetto del trattamento sulla disabilità.

È quanto risulta da una ricerca pubblicata online sul Multiple Sclerosis Journal. Secondo gli autori, cioè, combinando questi due fattori si spiega meglio l'effetto del farmaco sulla disabilità rispetto all’impiego isolato dei due predittori.

«La terapia con fingolimod - modulatore del recettore della sfingosina-1-fosfato (S-1-P) - approvata per la RR MS, in 3 studi dimostrativi di fase 3, messa a confronto con placebo e un farmaco attivo di paragone, ha ridotto in modo significativo la BVL oltre a determinare effetti significativi sui reperti di malattia focale rilevati mediante risonanza magnetica (MRI) e sugli endpoint clinici in pazienti affetti dalla patologia neurodegenerativa» premettono gli autori dell’articolo, coordinati da Maria Pia Sormani, dell’Unità di Biostatistica dell’Università di Genova.

«Questa analisi post hoc» spiegano «è stata effettuata per verificare se gli effetti di fingolimod sulla progressione della disabilità rilevati nei pazienti arruolati nel trial FREEDOMS (https://www.pharmastar.it/index.html?cat=search&id=8550) fossero mediati dai suoi effetti sulle recidive, sulle lesioni o sulla BVL (le lesioni e la BVL sono state indagate insieme alla MRI) e per valutare fino a quale livello gli effetti del farmaco su questi tre endpoint influissero, in modo indipendente o associato, sulla progressione della disabilità».

A tale scopo sono stati analizzati 992 pazienti (78%) sui 1.272 tra quanti erano stati coinvolti nel “FTY720 Research Evaluating Effects of Daily Oral Therapy in Multiple Sclerosis” (FREEDOMS).

In particolare sono state analizzate la variazione percentuale volumetrica del cervello al 24° mese, le lesioni attive alla risonanza magnetica (MRI) al 12° mese-e le recidive. Sono stati impiegati i criteri di Prentice per testare la validità di marker surrogato e si è provveduto a calcolare la percentuale di effetto del trattamento sulla progressione della disabilità spiegata da ognuno degli indicatori.

La progressione della disabilità a 2 anni è apparsa associata alle lesioni attive in T2 (rapporto di rischio, OR=1,24; p=0,001), al maggior numero di recidive nel corso del 1° anno (OR=2,90; p <0,001) e alla più bassa percentuale di variazione di volume cerebrale nell'arco di 2 anni (OR=0,78; p <0,001).

È emerso come l’effetto del trattamento su lesioni attive in T2, recidive e variazione percentuale del volume cerebrale spieghi, rispettivamente, il 46%, il 60% e il 23% dell'effetto di fingolimod sulla disabilità.

L'analisi multivariata ha inoltre dimostrato che il numero di recidive nel corso del 1° anno (OR=2,62; p <0.001) e la variazione percentuale annuale del volume cerebrale durante un periodo di 2 anni (OR=0,85; p=0,009) erano predittori indipendenti di progressione della disabilità, spiegando insieme il 73% dell’effetto di fingolimod sulla disabilità.

«I pazienti con sclerosi multipla (MS) perdono volume cerebrale circa 3-5 volte più velocemente di soggetti sani di età simile e questa perdita anormale, risultato del danno tissutale, è stata associata sia con il declino cognitivo sia con la disabilità fisica» ricordano Sormani e collaboratori.

«In questa analisi abbiamo valutato il ruolo delle variabili MRI e delle recidive come marker surrogati di progressione della disabilità a livello di singolo paziente trattato con fingolimod. Abbiamo inoltre raccolto informazioni correlate, relative all’effetto del trattamento sulla BVL, un aspetto non riportato in precedenza».

«Occorre notare che la quota di effetto del trattamento sulla progressione della disabilità attribuibile alla riduzione della BVL è inferiore (23%) rispetto a quella spiegata all’effetto delle lesioni alla MRI (46%) e delle recidive (60%)» sottolineano gli studiosi.

«Un dato sorprendente, data l’ipotesi che la BVL rappresenti la lesione cumulativa totale della MS, probabilmente derivante dal danno focale e non focale (diffuso), e che pertanto ci si aspetta correli più strettamente con la disabilità clinica rispetto alle lesioni MRI» commentano Sormani e colleghi. «Forse il dato cumulativo della ridotta BVL nel gruppo trattato richiede un periodo maggiore di follow-up perché si possa trovare una correlazione consistente con il dato cumulativo della disabilità» è la possibile spiegazione avanzata.

«Il fattore rilevante» sottolineano gli autori «sta nel fatto che, nonostante la quota dell’effetto del trattamento sulla progressione della disabilità spiegata dall’attività del farmaco sulla BVL sia più piccola, all’analisi multivariata sono state le recidive e la BVL, più che l’attività delle lesioni in T2, a emergere come fattori predittivi indipendenti di disabilità».

«Questi dati analizzati a livello del singolo paziente corroborano i risultati riportati in un precedente studio a livello di trial complessivo riguardante il ruolo complementare delle lesioni MRI e della BVL come marker surrogati di disabilità, quanto meno sul breve termine nei trial clinici».

Arturo Zenorini
Sormani M, De Stefano N, Francis G, et al. Fingolimod effect on brain volume loss independently contributes to its effect on disability. Mult Scler, 2015 Feb 6. [Epub ahead of print]
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